Autophagy：首都师范大学李周华课题组揭示肠道干细胞维持的分子机理

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Autophagy：首都师范大学李周华课题组揭示肠道干细胞维持的分子机理
& V  p9 L! |  x) w$ I1.        肠道干细胞
9 T1 K, L- Y' |( c# T2.        液泡型 H+-ATP 酶
+ N" c! {- y2 S; J' z7 _0 I3.        Notch受体
8 ~2 H4 Q6 |: K  J7 L8 }来源：iNature 2026-08-06 12:43* F/ y- C; C0 U
研究结果表明在正常生理条件下，V-ATPase负责将Notch受体不断从质膜上通过内吞并在自噬溶酶体中降解，以维持肠道干细胞命运。这项研究成果为干细胞命运维持和肿瘤发生提供了新的理解。2 U: W; R  I. z/ U/ Z
2026年8月3日，Autophagy在线发表了首都师范大学生命科学学院干细胞生物学课题组重要研究成果，题目为Inactivation of V-ATPase induces autophagy and ectopic Notch activation to promote intestinal stem cell differentiation in adult Drosophila midgut。该论文中鉴定并阐明了液泡型 H+-ATP 酶（V-ATPase）维持肠道干细胞命运的分子机制。0 o" B; `/ M5 y: e- J. K' q
成体组织中的干细胞不断增殖产生分化的子细胞，以补充失去的细胞，从而维持组织内环境的稳定。破坏干细胞增殖和分化的平衡控制可能导致过度增殖或早衰分化，最终导致各种疾病，包括癌症和衰老。因此，深入研究干细胞维持与分化的潜在机制对于理解稳态调控和研发人类疾病包括癌症治疗方法是至关重要的。目前，干细胞维持是如何被精确调控的仍然不清楚。
1 E; {  B* w' ]& B: o" f黑腹果蝇是研究干细胞调控机制和组织稳态的模式生物，特别是果蝇中肠组织被证明是研究干细胞调控机制和肿瘤发生的优质模型。果蝇中肠与哺乳动物小肠具有相似的发育模式、细胞组成和遗传调控机制，研究果蝇中肠肠道稳态机制对于人类肠道疾病的治疗也具有十分重要的理论意义。3 _8 K1 [+ m, {" p6 B6 ?2 ~- r
目前，尽管目前已有许多内源蛋白因子和信号通路被鉴定出具有调控肠道干细胞（ISC）增殖、维持与分化的功能，但仍然有大量的蛋白因子和其具体调控机制是未知的。1 |* E; r4 b) x
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该课题组为了深入探究其他调控肠道干细胞增殖的内源因子及其调控机制，首先使用RNAi品系进行了大规模的遗传筛选，筛选出了包括Yun、ERAD、EMC和V-ATPase在内的一系列调控肠道干细胞增殖与分化的新内源因子。
; O" |' U2 G- P! L2 n并通过大量的细胞、遗传和生化等方法以阐明V-ATPase维持肠道干细胞命运的分子机制。研究结果显示，V-ATPase正调控肠道干细胞的增殖。在前体细胞中V-ATPase功能缺失会导致自噬产生。在缺失V-ATPase的情况下，Atg16和Rab5会负责将质膜向自噬体膜运输/转化。
: @# e" A1 {8 L  a更有意思的是，缺失胞外区的Notch受体累积在自噬/溶酶体中，并过度激活，导致肠道干细胞直接分化而不能维持其干细胞命运。这些结果表明在正常生理条件下，V-ATPase负责将Notch受体不断从质膜上通过内吞并在自噬溶酶体中降解，以维持肠道干细胞命运。这项研究成果为干细胞命运维持和肿瘤发生提供了新的理解。( E& P+ O7 C7 S6 K9 U2 L2 Y. T
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首都师范大学生命科学学院博士生毕业生李铮冉博士和硕士毕业生赵慧卿为该论文共同第一作者，首都师范大学生命科学学院李周华教授为该论文通讯作者。李周华教授实验室的张丹洁等研究生、中国农业大学的傅静雁教授对此工作做出了重要贡献。该研究工作得到了各位同行的大力支持并受到国家自然基金委重大研究计划“细胞器互作网络及其功能研究”培育项目、国家自然基金委面上项目和北京市教育委员会-自然基金联合重点项目的支持。6 ]# z3 F/ v% A0 N4 c
原文链接：https://www.tandfonline.com/eprint/RICJUBKYFPSUYDMDP5HA/full?target=10.1080/15548627.2026.2711597
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