Science论文利用时空图谱破解肿瘤细胞转移定植“双重密码”

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Science论文利用时空图谱破解肿瘤细胞转移定植“双重密码”：代谢沉默躲避免疫，巨噬细胞接力助长
, R9 ^: J4 [9 e  h2 a* t- _来源：生物谷原创 2026-08-07 12:260 Z3 u8 t7 ]5 _# Q( }2 e
转移定植通过两个时间顺序上的“微环境塑造”事件进行：首先是表观遗传驱动的Phgdh高表达DTC状态，沉默局部免疫环境。
. o0 L6 D! Q+ x转移是癌症相关死亡的主要原因，然而转移定植的最早期事件，即播散肿瘤细胞（DTCs）命运被决定的时刻，在很大程度上仍是未知的。尽管大多数DTCs在到达次要器官时被清除，但仍有少数具有韧性的细胞存活下来，最终启动致死性生长。在临床样本中捕获这些罕见且短暂的细胞群体在技术上极具挑战性，而DTCs逃避免疫监视并重塑局部微环境的精确分子机制目前尚不清楚。7 L; r0 t- [( B: e6 l* G& ?

, r' C6 o; r3 l, O: n' h为了解析早期转移播种的细胞和分子动态，研究团队在一项新的研究中构建了一个全面的多模态时空图谱。通过整合高分辨率空间转录组学（Stereo-seq）、单细胞RNA测序和染色质可及性分析，他们在小鼠模型中追踪了肺定植的九个连续阶段中DTCs及其微环境的演变，并进一步在人类转移样本中进行了验证。这种方法使他们能够以高分辨率绘制肿瘤状态与宿主免疫微环境的共演化图谱。# S! F7 {3 H1 K9 e0 a) y
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分析揭示，转移定植并非随机事件，而是肿瘤生态系统高度协调的时空演化过程。在经过以中性粒细胞和自然杀伤（NK）细胞为主的大规模先天免疫清除后，一个罕见的DTC亚群通过进入一种短暂的、静止的Phgdh高表达状态而存活下来。这些细胞建立了一个免疫贫瘠的微环境。谱系示踪证实，大多数致死性大转移来源于那些短暂经历过Phgdh高表达状态的祖先细胞。在机制上，存活DTCs微环境中短暂富集的II型肺泡上皮（AT2）细胞主动诱导了Phgdh高表达状态。
6 |8 x) r2 {) d% N0 z: m( F: Z/ z升高的PHGDH活性驱动一碳通量，增加S-腺苷甲硫氨酸（SAM）水平。这种代谢转变驱动组蛋白H3K27三甲基化（H3K27me3）介导的促炎趋化因子基因（如Ccl2和Cxcl10）的表观遗传沉默。关键的是，对该轴的药理学或遗传学扰动恢复了趋化因子表达并重新调动免疫监视，显著抑制了转移生长。在大转移扩增之前，DTC微环境经历了第二次重塑事件，以Cx3cr1高表达间质巨噬细胞的积累为特征。这些巨噬细胞招募免疫抑制细胞（调节性T细胞、中性粒细胞和肺泡巨噬细胞），并通过IGF1-IGF1R轴提供生长信号，触发DTCs从静止向快速增殖的转变。清除CX3CR1高表达间质巨噬细胞可显著减少转移负荷。1 H& k. L0 G& C  q
综上所述，转移定植通过两个时间顺序上的“微环境塑造”事件进行：首先是表观遗传驱动的Phgdh高表达DTC状态，沉默局部免疫环境。随后是Cx3cr1高表达巨噬细胞介导的微环境重塑，支持转移生长。他们的发现定义了从播种到生长整个连续过程中肿瘤生态系统的全面时空图谱。通过将这些短暂的细胞状态和微环境识别为时间上不同的脆弱节点，他们为拦截转移定植和生长提供了一条概念性的路线图。（生物谷Bioon.com）
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Yunfan Sun et al, Spatiotemporal multiomics uncover tumor ecosystem dynamics during metastatic colonization, Science (2026). DOI: 10.1126/science.adz7928.
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