PNAS：中国药科大学吴慧哲等发现结直肠癌治疗新策略

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PNAS：中国药科大学吴慧哲等发现结直肠癌治疗新策略：靶向SNORD78-IMP2轴的双重阻断疗法. |& Y2 S) Z% w
来源：iNature 2026-08-09 10:45" H9 z: y: ?0 w) L- p% B  m
该研究系统解析了CRC中SNORD78与m6A阅读蛋白IMP2之间的精确交互作用机制。$ E; Q- I& `) [& Z2 B+ T, i
核仁小RNA（snoRNA）在多种癌症中发挥关键调控作用。然而，snoRNA调控结直肠癌（CRC）中N6-甲基腺苷（m6A）修饰的机制尚不清楚。
9 Y1 s* c' P6 D( U2026年7月14日，中国药科大学吴慧哲，魏敏杰和贝尔法斯特女王大学David Grieve共同通讯在PNAS 在线发表题为“Oncogenic snoRNA SNORD78 fuels colorectal cancer by protecting the m6A reader IMP2 to enhance phospholipid metabolism”的研究论文。该研究系统解析了CRC中SNORD78与m6A阅读蛋白IMP2之间的精确交互作用机制。SNORD78以m6A依赖性方式特异性稳定IMP2，从而激活PIK3CD-CHKA-Kennedy通路，促进内质网应激（ERS）和磷脂酰胆碱（PC）生物合成，进而驱动CRC进展。相反，靶向SNORD78的反义寡核苷酸（ASO，即ASO-78）可有效抑制ERS和PC水平，从而抑制CRC进展。
: B6 I4 x* [& z: ^1 s1 q$ M机制上，SNORD78依赖其C-D盒区域的“UAAUGA”元件，特异性结合IMP2的Lys221泛素化位点，阻断TRIM25介导的IMP2降解，从而维持其稳定性。IMP2通过分别识别其靶mRNA（PIK3CD和CHKA）上相应的m6A位点（m6A-3208和m6A-1619），增强这些mRNA的稳定性与翻译，进而重塑CRC细胞中的磷脂酰胆碱代谢谱。在潜在治疗策略方面，ASO-78能显著抑制CRC细胞增殖，降低ERS水平，并减少磷脂酰胆碱含量。ASO-78与IMP2抑制剂IMP2-IN1联用，通过双重阻断SNORD78–IMP2轴，在CRC类器官中展现出卓越的增殖抑制效果。本研究不仅揭示了SNORD78–IMP2交互作用调控CRC发生与发展的机制，也为精准靶向肿瘤snoRNA-m6A阅读蛋白交互作用的创新治疗策略提供了理论基础。
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# \) U6 H3 d7 u4 ^小核仁RNA（snoRNAs）曾长期被归类为“管家基因”而在研究中被忽视。然而，如今它们逐渐被视为表观遗传学领域的关键参与者，尤其在肿瘤学研究中。越来越多的证据表明，snoRNAs在癌症中作为重要的表观遗传靶点。它们通过与G3BP1和DCAF13等蛋白质的直接交互作用，参与肿瘤代谢、肿瘤干细胞自我更新以及化疗敏感性等多种生物学过程。这些交互作用对肿瘤进展和差异性药物反应具有决定性影响。
  X" Y' O' z4 T% s6 n% ]# i8 S! u根据其结构和功能特征，snoRNAs主要分为两大类：C/D box snoRNAs 和 H/ACA box snoRNAs。C/D box snoRNAs主要参与rRNA的2′-O-核糖甲基化，而H/ACA box snoRNAs则负责rRNA、tRNA及其他RNA的假尿苷化。研究揭示，C/D box snoRNAs展现出高度多样的调控机制。除了它们在rRNA 2′-O-甲基化中的经典作用外，近期研究还表明它们参与了多种表观遗传修饰，包括选择性剪接、多聚腺苷酸化、ac4C修饰以及RNA甲基化。; O$ l4 ^, J; |) W  m
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图1.SNORD78靶向通过介导结直肠癌生物学特性的Kennedy通路促进磷脂酰胆碱水平（摘自PNAS ）- m  ?- A0 Q8 x! M6 @+ j/ W; H8 \
新出现的证据强调了snoRNAs与RNA调控中的m6A修饰之间的关键交互作用。例如，SNORD75通过招募METTL3/METTL14复合体，促进GAS5前体长链非编码RNA（pre-lncRNA）的m6A依赖性剪接；SNORD9不仅结合m6A甲基转移酶METTL3以诱导NFYA的m6A甲基化，还促进IGF2BP2 mRNA的2′-O-甲基化，从而增强NFYA mRNA的稳定性并促进卵巢癌进展。这些发现表明，snoRNAs可以通过招募m6A表观遗传调控因子来发挥致癌效应。
1 R0 n( Q- A5 SIMP2 作为胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白（IGF2BPs/IMPs）家族的一员以及III类m6A阅读蛋白，通过其两个N端RNA识别基序（RRMs）和四个C端KH结构域，调控靶RNA的定位、稳定性和翻译。研究表明，IMP2的表达受多种机制调控，包括DNA甲基化、转录因子调控、翻译后修饰以及非编码RNA（ncRNA）调控。值得注意的是，内源性IMP2的稳定性通常受到一种通常涉及阻断泛素介导降解的机制的调节。例如，Airn通过掩蔽其K139泛素化位点来增强IMP2的稳定性，从而抑制泛素化并减缓IMP2降解。环状RNA circNDUFB2作为TRIM25–IMP2交互作用的一个支架，促进IMP2的泛素化和降解，进而在非小细胞肺癌（NSCLC）中激活抗肿瘤免疫。作者先前的研究已确定SNORD78是结直肠癌（CRC）中显著上调的关键靶点。同时，m6A阅读蛋白IMP2以m6A依赖性方式稳定靶RNA，从而促进CRC发展。尽管取得了这些进展，snoRNAs与IMP2之间的交互作用模式仍完全未知。阐明这一具体机制并开发靶向干预策略，可能会在CRC治疗中带来重大突破。* |9 K: E# ?# J* W9 n/ h& E
在功能层面，脂质代谢是癌细胞的一个关键代谢特征。研究表明，包括甘油脂、甘油磷脂和鞘脂在内的脂质动态变化，显著影响癌症的发生和进展。新出现的证据表明，snoRNAs参与脂质代谢调控以促进癌症进展：在胶质母细胞瘤（GBM）细胞中，SNORD12B敲低显著抑制糖脂代谢和癌细胞增殖。U3 snoRNA通过U3/ZBTB7A/HK2/LDHA轴调控IDH1野生型GBM细胞的有氧糖酵解和增殖，提示其可能成为IDH1野生型GBM的一个治疗靶点。然而，snoRNAs调控CRC细胞脂质代谢的具体机制尚不清楚。胆碱磷脂（ChoPLs）是真核细胞膜中含量最丰富的磷脂，在肿瘤发生和进展过程中会发生特征性的代谢改变。磷脂酰胆碱（PtdCho）占ChoPLs的50%以上，其中依赖Kennedy途径的PtdCho生物合成约占ChoPLs总产量的80%。这引出了一个关键且未解答的问题：snoRNAs是否通过调控PtdCho代谢来介导致癌过程？阐明这一机制代表了癌症生物学中的一个重要研究前沿。+ y, {, {% a/ Q2 ?% \7 r
本研究发现，SNORD78通过直接结合IMP2的泛素化位点（Lys221），阻断TRIM25介导的降解并稳定IMP2的表达，从而促进CRC的癌变。随后，IMP2识别PIK3CD和CHKA mRNA上的特异性m6A位点，增强其稳定性，并通过PIK3CD-CHKA通路重塑磷脂酰胆碱（PC）代谢谱，从而调控内质网应激。在治疗上，反义寡核苷酸（ASO）ASO-78可抑制CRC进展，其与IMP2抑制剂IMP2-IN1联合使用可协同抑制肿瘤生长，为靶向snoRNA-m6A阅读蛋白交互作用提供了一种有前景的策略。
$ ~) m5 _2 ~. o" [) |" g参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2531283123
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