南方科技大学张国良等团队发现GBP4通过劫持GRN激活细胞自噬，不走寻常路

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Cell子刊：结核菌的“自噬陷阱”，南方科技大学张国良等团队发现GBP4通过劫持GRN激活细胞自噬，不走寻常路) O7 N1 P) ~/ V! v
1.        干扰素（IFNs）# k6 k- W) Y# P+ y5 z- f! c0 }
2.        鸟苷酸结合蛋白（GBPs）
( `$ E$ c# `7 y3.        结核病（TB）
4 t1 ^: V& l+ z; _$ H7 i$ i来源：iNature 2026-08-11 15:523 x! b4 N( ?4 B) K5 Q
本研究揭示GBP4在调控人巨噬细胞细胞自主抗性中的关键作用，有望推动结核病（TB）宿主导向疗法的研发。
' g' q4 S, a( n- y  U干扰素（IFNs）是强效抗菌细胞因子。然而，介导其在人体内发挥作用的效应机制尚不明确，部分原因在于干扰素可诱导大量效应分子。鸟苷酸结合蛋白（GBPs）属于干扰素诱导蛋白，但它们在细胞自主抵抗胞内病原体过程中的作用尚未得到充分阐释。+ R0 c" X8 G; b. ]; g
2026年7月25日，南方科技大学张国良唯一通讯在Cell Reports（IF=7.7）在线发表题为Human GBP4 promotes TRIM21-BIP-dependent autophagy to restrict M. tuberculosis infection by preventing SORT1-mediated progranulin degradation的研究论文。& c0 S8 k6 x/ V; x; {, P
本研究证实人GBP1–5均可显著抑制胞内结核分枝杆菌（Mtb）存活，但仅有GBP4能够介导自噬。GBP4通过依赖I型干扰素的TFEB与FOXO3a激活通路促进溶酶体酸化与自噬，实现对Mtb的包裹限制。
# y( d8 F/ m3 V' i5 a8 i机制层面，GBP4结合颗粒蛋白前体（GRN），减少SORT1介导的GRN溶酶体降解。此外，GBP4促进GBP4-GRN-BIP–AKT复合物组装，同时抑制GBP4-BIP-TRIM21复合物形成，进而增强GRN介导的BIP蓄积以及AKT降解。上述变化抑制AKT活性，并同步激活TFEB与FOXO3a。GRN、BIP、AKT及TRIM21是GBP4发挥抗分枝杆菌活性不可或缺的分子。8 P- s. J- h% b' h+ t
本研究揭示GBP4在调控人巨噬细胞细胞自主抗性中的关键作用，有望推动结核病（TB）宿主导向疗法的研发。: u" {, I. C* `( _

8 C- W. X) R" x0 w3 x干扰素（IFNs）是宿主抵御多种病原体感染的关键介质，其作用主要依靠诱导大量干扰素刺激基因（ISGs）实现。免疫相关鸟苷三磷酸酶（GTPases）家族包含免疫相关GTP酶（IRGs）、黏液瘤蛋白、大型诱导型GTP酶以及鸟苷酸结合蛋白（GBPs）。
! u) f! z" ~$ g) l% \越来越多证据表明，mGBPs在宿主抵抗多种兼性及专性胞内病原体的细胞自主免疫中发挥重要作用。mGBP1基因敲除小鼠抵御单核细胞增多性李斯特菌与牛分枝杆菌卡介苗（BCG）感染的抗菌免疫能力受损。
3 F& b! a: r9 z" D- \) A与之类似，3号染色体上mGBP1/2/3/5/7基因簇敲除小鼠（mGBPchr3）对牛分枝杆菌BCG以及慢性Mtb感染更易感，肺内细菌载量高于野生型（WT）小鼠。但另有两项研究报道，mGBP1与mGBPchr3均无法抑制Mtb增殖，提示mGBPs在Mtb感染过程中的功能仍有待深入研究。" i$ B3 {; Z) _( @+ v8 X" V
人GBPs是小鼠mGBPchr3基因座最相近的同源分子，同样是细胞自主免疫不可或缺的组分，可通过促进自噬、炎症小体激活以及囊泡结构形成发挥作用。其中hGBP1研究最为充分，已被证实能够抑制多种病毒与细菌在宿主细胞内复制。$ r4 T, @/ [: m9 ]0 d
hGBP1可与Mtb共定位，并参与维持吞噬体膜完整性。上述研究证实GBPs在人与小鼠宿主抑制病原微生物过程中具备重要作用，但人GBPs在Mtb感染中的功能尚不明确。
5 x! U6 ^# Y, r! A! `; I$ F自噬是依靠细胞重塑与营养循环维持细胞稳态的生物学过程，可作为固有免疫防御机制抵抗Mtb感染。多项研究表明IFN-γ能够诱导自噬以清除Mtb，该过程被认为与IRGs相关。与之相符，已有研究证实mGBP7与mGBP2b可调控自噬并抑制分枝杆菌感染。
  Q4 o4 g/ o& x干扰素调节因子（IRFs）1和8参与调控IFN-γ介导的自噬。与IFN-γ类似，I型IFNs同样可以诱导自噬，通路主要包括Janus激酶/信号转导与转录激活因子（JAK/STAT）通路、丝裂原活化蛋白激酶级联反应以及磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号轴。
* {  V# f. L7 L8 {然而，上述信号机制如何启动、如何协同调控，以及人GBPs是否参与该过程，仍有待阐明。
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* q3 t3 Z* }. \' |( p! k图形摘要（图源自Cell Reports ）; z$ y5 c; y* V' q4 y7 T: Y
本研究证实，人GBP4通过增强自噬实现对胞内Mtb的包裹限制。研究鉴定出颗粒蛋白前体（GRN）是GBP4主要互作蛋白，同时也是Mtb感染人巨噬细胞中调控自噬的关键分子。& ?9 m; E" m% |( K/ a' D
参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117739
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