Adv Sci：上海交通大学岳冰/曲新华发现巨噬细胞的"一胞三用"

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Adv Sci：上海交通大学岳冰/曲新华发现巨噬细胞的"一胞三用"：同步灭火、杀菌、重建免疫，逆转脓毒症双向困境* {. ^4 U6 y  u, m! l- f" B
来源：iNature 2026-08-16 13:36
. R: t7 O; S) w  y  T) ]本研究构建一种多功能工程化巨噬细胞治疗策略，借助脂质纳米粒（LNP）原位递送编码IL-6/4融合蛋白与LL37抗菌肽的信使RNA（mRNA）。- K+ H- e. P0 R; v/ L6 ~
脓毒症患者的治疗面临复杂的免疫紊乱问题，现有临床治疗方案虽可有效控制感染、抑制细胞因子风暴，但无法逆转持续性T细胞耗竭，而该现象是决定脓毒症患者远期生存不佳的关键因素。
$ v* s# x1 z+ O9 S2 k/ A8 u2026年8月7日，上海交通大学岳冰及曲新华共同通讯在Advanced Science在线发表题为“Chimeric IL-6/4R-LL37 Engineered Macrophages Achieve Synchronized Inflammation Control and Antimicrobial Defence in Sepsis”的研究论文。本研究构建一种多功能工程化巨噬细胞治疗策略，借助脂质纳米粒（LNP）原位递送编码IL-6/4融合蛋白与LL37抗菌肽的信使RNA（mRNA）。
/ \& R( I; ]3 e, @. M/ a7 nIL-6/4融合蛋白可阻断IL-6介导的促炎信号并激活IL-4调控的抗炎通路，减轻炎症损伤、促进组织修复；LL37抗菌肽能够破坏细菌细胞膜以降低体内细菌负荷，同时调控机体免疫应答。在脓毒症小鼠模型中，该工程化巨噬细胞可显著提升小鼠生存率，减轻组织病理损伤、降低脏器细菌载量，并有效恢复T细胞与巨噬细胞功能，同步实现感染控制、炎症调控与免疫重建。上述结果证实，该工程化巨噬细胞方案具备极高的临床转化价值，有望用于脓毒症精准治疗。) r+ S4 P1 f& [7 O4 b/ b! S2 z

+ |' i* }' l, x9 Z) f' B; t5 w+ A脓毒症是全球致死性极强的危重疾病，脓毒症致死的核心病理机制为失控的细胞因子风暴：病原体相关分子模式（PAMPs）与损伤相关分子模式（DAMPs）诱发固有免疫细胞过度活化，启动级联式过度炎症反应。这种免疫活化紊乱会促使大量促炎因子释放。关键在于，脓毒症的免疫紊乱不只是细胞因子含量异常，还伴随髓系细胞功能重编程：巨噬细胞与单核细胞吞噬功能受损、炎症转录程序异常，由此将早期过度炎症与后续免疫麻痹、持续性脏器损伤关联起来。' j, }7 [# I% O8 v
目前临床标准治疗仅为支持治疗联合抗生素，尚无特异性疗法能够同步抑制细胞因子风暴引发的组织损伤、保留机体抗菌防御能力并预防免疫细胞耗竭。由于过度炎症期与免疫抑制期切换速度快、个体差异大，有效治疗必须在狭窄的治疗窗口内抑制病理性炎症，同时保留或重建宿主防御、恢复免疫协同功能。近年靶向抗炎疗法的临床试验暴露出难以调和的治疗悖论：单纯抑制炎症会大幅增加机会性感染风险，而单纯控制细胞因子风暴又难以实现充分抗炎。抗细胞因子单克隆抗体的多项脓毒症临床试验均宣告失败，原因是患者继发感染风险显著上升。现有免疫调节方案的根本缺陷是无法选择性抑制病理性炎症，同时保留机体抗菌防御能力。
5 S! D( B% Y" b8 t" c因此，临床亟需更精细的治疗策略，能够通过细胞内在机制同步抑制促炎级联、恢复免疫细胞功能、维持高效抗菌能力。细胞工程策略已成为免疫紊乱类疾病极具前景的干预手段。巨噬细胞作为调控固有免疫与组织稳态的核心细胞，可塑性极强，可经基因改造后执行特定治疗功能。嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）就是典型代表：该细胞可将TNF-α结合信号转化为IL-4信号，在炎症部位自主极化为M2型；炎症消退后自动失活，在临床前肾损伤、肝损伤模型中减轻组织损伤，且不会造成全身免疫抑制。
1 |5 z1 T: F  Y8 q4 B) _# B0 |" smRNA递送系统，尤其是脂质纳米粒（LNPs），为细胞工程提供了全新优势。LNPs可使细胞瞬时表达治疗蛋白，耐受性良好；通过表面修饰抗体可靶向特定免疫细胞亚群，降低脱靶效应。本研究选用基于SM-102的LNP，SM-102是已通过临床验证的可电离脂质，广泛用于mRNA-LNP疫苗的全身核酸递送。同时本体系LNP依靠聚乙二醇脂质组分（DSPE-PEG2000-马来酰亚胺）偶联F4/80抗体，可兼容常规用于mRNA转染的SM-102型LNP配方。) o  q# }' l" M& E+ `1 i4 ]$ H
脓毒症微环境的核心特征是免疫紊乱，过度促炎应答与后续免疫抑制同步存在。现有CAR-M方案大多仅侧重清除细菌，无法同步改善作为脓毒症核心病理特征的炎症紊乱。临床前研究证实阻断IL-6通路可减轻脓毒症炎症损伤，IL-6是可靠治疗靶点，但单一细胞因子中和难以在复杂脓毒症微环境中完全重建免疫稳态。传统CAR-M依靠高度特异性受体结构靶向单一病原体；与之不同，若在细胞因子风暴全面爆发前、于炎症级联上游进行干预，同时通过分泌效应抗菌肽实现广谱抗菌，将更贴合临床脓毒症复杂的免疫病理需求。该思路规避了单靶点CAR设计的固有局限，构建通用性更强的治疗体系，适配脓毒症高度异质、病程快速演变的病理特点。
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LL37 融合型工程化巨噬细胞在CLP小鼠模型中的体内治疗效果（摘自Advanced Science ）- ]) \- t' C7 ?+ G. G
研究提出假说：同步干预两条通路——阻断IL-6介导促炎信号、激活IL-4介导抗炎信号，相比单靶点干预可实现更优的双向免疫调节。基于该理论，本研究设计IL-6/4嵌合融合蛋白作为机制优化型免疫调控分子，同步抑制病理性炎症、诱导组织保护性免疫；同时引入LL37抗菌肽，增强机体清除病原体能力，实现广谱抗菌。因此，共表达IL-6/4嵌合融合蛋白与LL37抗菌肽的工程化巨噬细胞，可弥补当前脓毒症治疗两大核心短板。综上，本研究利用LNP介导mRNA原位转染，构建双功能工程化巨噬细胞，同时表达IL-6/4嵌合受体并高效分泌LL37抗菌肽。研究系统评价了LNP原位转染的体内分布、细胞靶向性，IL-6/4嵌合蛋白的免疫调控效果、LL37肽的抗菌活性，并在临床前脓毒症模型中验证三者联用的协同治疗价值。
, n; W9 Q, u* I参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.77016
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