武汉大学林丹丹/钟波揭示USP13去泛素化稳定RAB32，护航TOM40上岗驱动肺癌

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Cell Death & Differ：线粒体"海关"的"押运官"：武汉大学林丹丹/钟波揭示USP13去泛素化稳定RAB32，护航TOM40上岗驱动肺癌
, X* H0 X! p5 b' W. _" y6 I9 H1 N来源：iNature 2026-08-22 14:38* M9 h8 s" R! ?9 ~8 n8 s' q
该研究显示小GTP酶RAB32促进非小细胞肺癌（NSCLC）细胞中TOM40的线粒体定位和线粒体蛋白稳态。
. B$ O; V; k, q; X" C$ z3 b线粒体是半自主性细胞器，其功能关键依赖于核编码蛋白质。TOM40是线粒体外膜转位酶（TOM）复合物的核心β-桶蛋白，介导大多数核编码线粒体蛋白的输入。4 _* L7 W! E* a, u) ~+ O  {
2026年8月4日，武汉大学林丹丹和钟波共同通讯在Cell Death & Differentiation在线发表题为“The RAB32-USP13 axis facilitates TOM40 mitochondrial localization to promote non-small cell lung cancer progression”的研究论文。该研究显示小GTP酶RAB32促进非小细胞肺癌（NSCLC）细胞中TOM40的线粒体定位和线粒体蛋白稳态。
1 T+ C+ W- f" k5 U相应地，RAB32的敲除导致线粒体功能障碍，并在异种移植和原发NSCLC小鼠模型中抑制NSCLC进展。作者进一步鉴定了泛素特异性肽酶13（USP13），其从RAB32上去除K48连接的多聚泛素链以防止其蛋白酶体降解。一致地，USP13的敲除导致RAB32不稳定，损害TOM40线粒体定位和线粒体功能，并抑制NSCLC进展，这些效应通过野生型USP13或RAB32的重建得以恢复，但催化失活的USP13C345A/M664/739E则不能。作者的研究揭示了线粒体功能和NSCLC进展中一条先前未被表征的RAB32-USP13轴。
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线粒体在能量产生中发挥核心作用，被称为真核细胞的动力工厂。尽管已认识到肿瘤细胞在有氧条件下发酵葡萄糖产生乳酸以生成ATP（瓦伯格效应），但大部分ATP仍通过线粒体氧化磷酸化产生，以支持恶性肿瘤细胞的生长和增殖。此外，增加的氧化磷酸化和线粒体功能与癌症患者的耐药、转移和不良生存相关，并且抑制氧化磷酸化已被证明在多种癌症类型的临床前模型中减弱肿瘤细胞的耐药和转移特征。线粒体是半自主性细胞器，含有超过1000种蛋白质，其中99%由核基因组编码。核编码的线粒体前体蛋白或在胞质中合成并经翻译后运输至线粒体，或在线粒体偶联核糖体上合成并共翻译输入。5 J: z# c0 q) F5 M, m
胞质合成的蛋白质由HSP70、HSP90或新生多肽相关复合物（NAC）等分子伴侣维持输入胜任且未折叠的状态，随后被线粒体外膜转位酶（TOM）复合物的表面受体（对于大多数核编码蛋白）或线粒体输入（MIM）复合物（对于具有单个或多个α螺旋膜锚的几种外膜蛋白）识别，以进行后续在线粒体中的正确定位。近期报道具有N端前导序列和多结构域的拓扑复杂蛋白倾向于通过TOM复合物经共翻译输入途径进行线粒体定位。重要的是，翻译后和共翻译途径并非严格分开或互斥，而是整合成一个稳健且适应性强的线粒体蛋白输入网络。& j, R, J: A" H
核心TOM通道由两个TOM40拷贝组成，形成两个用于蛋白输入的孔，每个孔由小TOM亚基（TOM5、TOM6和TOM7）包围，并通过两个TOM22和一个磷脂连接。识别蛋白前导序列或内部靶向信号或核糖体的两个Tom受体（TOM20和TOM70）与核心TOM复合物的结合较为松散。在通过TOM通道易位后，不同的下游复合物——内膜转位酶（TIM）、分选和组装机器（SAM）以及线粒体膜间隙输入和组装（MIA）——分别协调蛋白质精确分选至基质、内膜、外膜和膜间隙。虽然蛋白质易位机器已被充分研究，但癌症进展背景下线粒体蛋白运输的胞质步骤仍未被完全理解。
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图1.全文总结图（摘自Cell Death & Differentiation ）$ G4 @( A6 A0 Y, g8 h
肺癌——非小细胞肺癌（NSCLC）占85%以上病例——是全球癌症相关死亡的主要原因。在组织学上，NSCLC分为亚型，包括鳞状细胞癌（~40%）、腺癌（~50%）等。该疾病常由EGFR、KRAS、TP53、ALK、ROS1和MET等基因改变驱动，其中KRAS突变（最常见于Gly12和Gly13）发生在大约15%至30%的腺癌和约4%的鳞状细胞癌中，TP53突变在超过50%的NSCLC病例中被鉴定。重现人类NSCLC病理学几个关键特征的基因工程自发小鼠模型（GEMMs）（KrasLSL-G12D/+Tp53fl/fl）的产生为探索NSCLC进展的通路和靶蛋白提供了有价值的工具。虽然线粒体代谢、ROS产生、特殊网络和生物能量学已被证明对KRAS介导的肺癌至关重要，但该调控过程如何受线粒体蛋白质稳态控制仍有待进一步表征。! e+ e) K/ g! a6 p$ v! H
在本研究中，作者发现与相邻正常肺组织相比，RAB32在人和小鼠NSCLC组织中上调，并且在生长优势GEMM NSCLC模型中与相应的生长劣势对照相比上调。RAB32以其GTP酶活性依赖性方式促进胞质TOM40向线粒体的定位，从而促进线粒体蛋白运输、氧化磷酸化和ATP产生。一致地，RAB32的敲除或将RAB32T37N重构入RAB32 KO细胞显著损害线粒体功能，并在异种移植和自发GEMM NSCLC模型中抑制肿瘤细胞生长和癌症进展。重要的是，作者进一步鉴定了USP13作为RAB32的稳定因子，通过从RAB32上去除K48连接的多聚泛素链。USP13的敲除或将USP13C345A/M664/739E（USP13AE）重构入USP13 KO细胞损害线粒体蛋白质稳态和功能，并减弱NSCLC进展，表型复制了RAB32 KO细胞或GEMM模型。作者的发现揭示了调控NSCLC进展中线粒体蛋白质稳态和功能的先前未被表征的RAB32-USP13轴，并提示了NSCLC的潜在治疗靶点。
, U9 K5 \" o/ k4 Z) k# `( j& F参考消息：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01838-y; n4 |: T* R8 u" X7 S0 Z4 a
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