《Cell》发现巨噬细胞保护大脑免受阿尔茨海默病侵害

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华人学者一作！跨界施展“功夫”，《Cell》发现巨噬细胞保护大脑免受阿尔茨海默病侵害
+ B( ~5 K% y8 n- c* \% P来源：iNature 2026-08-22 11:555 c6 {# n: U! P
该研究通过单细胞多组学分析，首次鉴定出cMAF（编码为Maf的转录因子）是CD163⁺ BAMs表型的关键调控因子，并揭示了其在阿尔茨海默病中的保护作用。! [3 m5 r. `6 E$ j9 j5 `+ n+ B, b% T% D
脑巨噬细胞在维持中枢神经系统稳态和免疫防御中起重要作用。除了实质中的小胶质细胞，脑边缘区域还存在多种类型的巨噬细胞，称为边缘相关巨噬细胞（BAMs），它们分布在硬脑膜、软脑膜、血管周围间隙和脉络丛。BAMs至少包含两种转录上不同的亚型：MHCII⁺ BAMs主要来源于终末造血，富集于硬脑膜和脉络丛；CD163⁺ BAMs则与小胶质细胞类似，主要源自卵黄囊造血，存在于软脑膜和血管周围间隙。1 c1 W8 \7 B4 M( \
然而，与调控小胶质细胞特性的转录程序不同，BAMs的转录及表观遗传调控机制此前一直不明确。( G# y. {; r# s2 I
2026年8月14日，华盛顿大学Marco Colonna团队（Yue Wu为第一作者）在Cell 在线发表题为“Brain perivascular macrophages regulate endothelial cell function via a cMAF-dependent transcriptional program in mouse and human”的研究论文，该研究通过单细胞多组学分析，首次鉴定出cMAF（编码为Maf的转录因子）是CD163⁺ BAMs表型的关键调控因子，并揭示了其在阿尔茨海默病中的保护作用。
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cMAF：CD163⁺ BAMs的“身份认证系统”/ k/ F) a6 \' X- H3 Z1 \
研究团队通过单细胞表观组学和转录组学，结合转录因子结合分析，发现cMAF是CD163⁺ BAMs的核心转录因子。在脑巨噬细胞中条件性删除cMAF后，CD163⁺ BAMs发生了显著的表型转化，转变为类似MHCII⁺的细胞。这种转化伴随着中枢神经系统内液体循环的紊乱——脑脊液流动减少，脑组织对高碳酸血症的血流动力学反应受损。
8 z: `% @+ _. `# C相当于“cMAF是CD163⁺ BAMs的‘身份认证系统’——把它一删，CD163⁺ BAMs直接‘叛变’成MHCII⁺样细胞，脑脊液流动都跟着乱套”。, J( W) V- M$ i& Q: i$ E
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文章模式图（图源自Cell ）! A: }0 K' ]9 Z7 w2 K" _" \
IGF1：巨噬细胞与血管的“信使”7 d0 L+ q: a! \1 L# Z
机制上，CD163⁺ BAMs通过包括胰岛素样生长因子-1（IGF1）在内的血管生成分子，调控与血管细胞之间的通信。cMAF促进CD163⁺ BAMs中IGF1的表达，IGF1作用于脑动脉内皮细胞，维持正常的血管舒缩功能。在脑巨噬细胞中条件性删除IGF1后，其表型表现出了与cMAF敲除小鼠观察到的血管缺陷相似的现象，证实IGF1是cMAF下游的关键效应分子。# B  I# M' F% @3 G! B; ?3 |
AD中的保护性反应与APOE4的“静音”效应
4 }  h* Y$ F. I. b5 H' ~; w+ C在阿尔茨海默病患者中，CD163⁺ BAMs表现出增强的cMAF活性，同时与脑动脉之间Igf1/IGF1R信号通路的交流也有所增加——这是一种保护性代偿反应。然而，这种诱导作用并未在携带APOE4等位基因的患者中观察到。APOE4是AD最强的遗传风险因素，它似乎“静音”了本该启动的保护性转录程序。4 V8 ]* ?; V8 h% w2 @6 c
研究还鉴定出MAF基因座内一个与CD163⁺ BAMs中MAF和IGF1表达升高相关的AD保护性单核苷酸多态性（SNP），进一步支持cMAF调控程序在AD中的保护作用。
) ~7 t8 G* J3 ~; e& ~8 ~9 e意义
4 e" |5 T/ A% D( ~. `- N/ [需要客观指出的是：该研究目前主要在转基因小鼠模型和人类尸检样本中建立关联，cMAF-IGF1轴作为治疗靶点的可行性仍需在AD患者中进行前瞻性验证。此外，BAMs在人体中的异质性和可及性也是临床转化面临的挑战。
% o. d/ [7 V* L; r, U6 X+ O尽管如此，这项研究为AD和脑血管疾病提供了全新的治疗策略：它首次将cMAF确立为CD163⁺ BAMs的核心转录调控因子，并揭示了cMAF-IGF1轴在维持脑血管健康和对抗AD中的保护作用。对于目前缺乏有效疾病修饰疗法的AD患者而言——尤其是APOE4携带者这一高风险群体——靶向cMAF-IGF1轴可能代表一种全新的治疗方向：通过增强CD163⁺ BAMs的保护性功能，改善脑血流和Aβ清除，从而延缓疾病进展。正如研究者所言，针对血管周围巨噬细胞中的cMAF进行干预，可能为神经退行性疾病和脑血管疾病提供新的治疗策略。6 I) }( I3 G; F. j. q/ @% V
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参考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00875-5! L4 a! M) s/ i1 p7 B# ]
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