福建医科大学唐南洪团队揭示RBPJ三线操作固化耗竭，阿卡波糖将其拆解

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Cell Death & Differ：T细胞耗竭的"表观遗传建筑师"：福建医科大学唐南洪团队揭示RBPJ三线操作固化耗竭，阿卡波糖将其拆解
4 k, _3 t* k& M: d! ]7 U来源：iNature 2026-08-22 10:12
4 Q% O* L0 T4 I' x" j: {该研究使用患者来源异种移植模型来阐明RBPJ破坏在临床结局和免疫治疗敏感性中的作用。
* x: W, H- e8 J/ Q7 ]尽管抑制RBPJ转录复合物可降低肝细胞癌（HCC）中的PD-L1表达并缓解T细胞功能障碍，但RBPJ在T细胞中的肿瘤免疫调节功能尚不清楚。5 s3 @: u( @' e* W' O/ }
2026年8月6日,福建医科大学唐南洪独立通讯在Cell Death & Differentiation 在线发表题为“Disruption of RBPJ in liver cancer-infiltrating T cells enhances antitumor immunity through remodeling epigenetic landscape”的研究论文。该研究使用患者来源异种移植模型来阐明RBPJ破坏在临床结局和免疫治疗敏感性中的作用。进行免疫沉淀以鉴定HUWE1是否为RBPJ的E3泛素连接酶。使用CUT&Tag、ChIP-/ATAC-qPCR、流式细胞术和CyTOF来研究RBPJ如何调控HCC浸润T细胞功能的分子机制。使用T细胞中条件性敲除或敲入Huwe1或Rbpj的小鼠来评估其在肿瘤生长中的作用。+ x+ r9 d+ c2 V* b7 {
虚拟筛选、分子动力学模拟、免疫沉淀和DNA pull-down实验揭示了阿卡波糖在RBPJ转录复合物中的作用。作者的研究发现RBPJ在耗竭T细胞中表达升高，加剧其耗竭。机制上，HUWE1通过K48连接促进RBPJ的K341泛素化。RBPJ通过作为转录因子增强耗竭相关基因的转录、招募RUVBL1以升高耗竭相关基因启动子上的H3K4me3水平或增强子上的H3K27ac，并诱导KMT2C的转录从而增加耗竭相关基因增强子上的H3K4me1水平，促成T细胞耗竭。此外，阿卡波糖诱导的RBPJ转录复合物损伤表明靶向T细胞耗竭可能是一种有前景的HCC治疗。总之，作者的研究结果表明抑制T细胞中的RBPJ将肿瘤微环境从“冷”转变为“热”。' R9 T5 r8 i$ F" G2 ~* j$ E
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Notch信号的破坏通过影响CD4⁺ T细胞分化、增殖和IL-2分泌损害肿瘤免疫。然而，其在CD8⁺ T细胞中的作用存在争议。Notch信号及其转录因子RBPJ在CD8⁺ T细胞功能中的作用仍存在争议。尽管Notch转录复合物的分子结构已被研究，但RBPJ功能转换的机制仍不清楚，使相关治疗的开发复杂化。RBPJ的缺失在某些情况下使Notch信号失活，在另一些情况下则激活它，使得靶向RBPJ的药物干预具有风险。本研究旨在调整以RBPJ为中心的转录复合物，以特异性解决T细胞耗竭并降低Notch信号失调的风险。
$ k8 O5 Z0 Z( M6 m  L/ {/ }4 eDNA甲基化和组蛋白修饰等表观遗传机制对免疫系统至关重要，特别是在调控肿瘤免疫方面。T细胞识别并摧毁癌细胞，但当它们变得耗竭时，表观遗传变化导致细胞因子和效应基因表达减少，抑制性受体水平升高。此外，去甲基化抑制剂、溴结构域和额外末端结构域抑制剂以及HDAC抑制剂增强干细胞样和中央记忆T细胞浸润，显示出强效抗肿瘤效应。因此，寻找可靠的表观遗传调控因子是缓解T细胞耗竭的关键。
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* V( s" U* r9 p& n4 ^: K图1.全文总结图（摘自Cell Death & Differentiation ）
, K4 u. Y* V0 Q& h9 o+ u作者已证明RIN1抑制RBPJ转录复合物，降低PD-L1表达。然而，CD3⁺耗竭T细胞（Tex）中RBPJ高表达的原因仍不清楚。本研究旨在探究影响T细胞中RBPJ表达的因素以及RBPJ对T细胞功能的后续影响。作者的发现揭示了浸润肝细胞癌（HCC）的CD3⁺ Tex中RBPJ表达升高与E3泛素连接酶HUWE1的下调相关。HUWE1与RBPJ相互作用，促进K48连接的泛素化。此外，作者证明RBPJ通过结合耗竭相关基因的启动子、通过KMT2C增强其增强子上的H3K4me1水平、招募RUVBL1以增加其增强子或启动子上的H3K27ac或H3K4me3水平，并增强其染色质可及性，加剧T细胞功能障碍。此外，发现阿卡波糖破坏RBPJ-RUVBL1-DNA复合物的组装，显示出有前景的治疗潜力。值得注意的是，T细胞中RBPJ的缺失抑制了HCC的进展。在患者来源异种移植（PDX）模型中，RBPJ缺失缓解了T细胞的耗竭并增强了抗PD1或CTLA4抗体的治疗疗效，从而展示了最佳的治疗结局。总之，作者的研究强调了RBPJ在调控HCC中表观遗传景观和损害T细胞功能中的关键作用。
% l" ?, f! H5 C- E参考消息：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01836-01 |+ X2 K; ^2 W) |# `
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