JCI：王琳/窦科峰合作表明，肝窦内皮STING重塑免疫微环境推动MASH

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JCI：王琳/窦科峰合作表明，肝窦内皮STING重塑免疫微环境推动MASH
- _5 ]5 N' g; o2 Y& s% R8 u来源：iNature 2026-08-22 09:550 [7 N' @% H8 K8 E, j
肝窦内皮细胞（LSECs）调控肝微环境中的营养流动和免疫监视，但其如何作为代谢应激感受器，在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）中指导适应性免疫重塑，仍不清楚。9 i; P9 Q: H$ N3 `/ Y  e  ]
肝窦内皮细胞（LSECs）调控肝微环境中的营养流动和免疫监视，但其如何作为代谢应激感受器，在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）中指导适应性免疫重塑，仍不清楚。! w( ^- f" r1 S( s
2026年8月12日，空军军医大学王琳、窦科峰共同通讯在Journal of Clinical Investigation在线发表题为“Metabolic stress-activated endothelial STING rewires the sinusoidal immune niche in MASLD”的研究论文。该研究首次揭示了肝窦内皮细胞（LSEC）内源性STING信号作为代谢应激感应器，通过NF-κB介导的BMP4转录抑制，重塑肝窦免疫微环境并驱动代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD） 进展的关键机制，为MASLD治疗提供了内皮靶向STING抑制的新策略。3 u5 }! O1 ~- z/ X6 ~1 c- G8 P

7 J) G; ]9 t5 {代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）影响全球近三分之一的人口，是慢性营养过剩导致病理后果的典型代表。虽然肝细胞脂质蓄积启动了代谢应激，但向脂肪性肝炎和纤维化的进展反映了肝脏免疫代谢稳态的更广泛崩溃。越来越多的证据表明，这一转变不仅由肝细胞损伤驱动，还由肝血窦微环境中协调代谢和免疫反应的适应不良性信号所驱动。/ L5 p2 E# y: M7 L
肝窦内皮细胞（LSECs）构成肝脏的主要血管界面，处于代谢流和免疫监视交汇处的战略位置。在MASLD期间，慢性营养过剩使LSECs暴露于脂毒性中间产物、氧化应激和损伤相关分子模式（DAMPs）。这些损伤激活了LSECs中高表达的先天免疫传感器，改变肝血窦微环境中免疫细胞的黏附和功能。然而，LSEC内在的先天免疫通路如何将代谢应激转化为炎症调节信号，目前仍知之甚少。
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0 a- J/ B& ~+ g5 r* x机理模式图（图源自Journal of Clinical Investigation ）
' r7 e8 C+ u* y% K0 F该研究中，对人MASLD的单核转录组学分析显示，LSEC中环状GMP-AMP合酶（cGAS）–干扰素基因刺激因子（STING）信号通路的激活呈现分期依赖性，其激活程度与巨噬细胞相当，且内皮细胞的激活对代谢应激表现出更高的响应性。内皮特异性STING缺失可减轻小鼠的脂肪性肝炎和纤维化。在机制上，LSEC内在的STING激活通过NF-κB介导的内皮源性因子BMP4的转录抑制，重塑了血管分泌景观。/ ], ^5 @7 @) z6 k- }1 G
BMP4的缺失破坏了支持免疫耐受的肝血窦免疫代谢微环境，使CD4⁺ T细胞分化偏向致病性Th17状态，同时破坏Treg的稳定性，共同加剧肝脏代谢衰竭。在人类MASLD中，单细胞分辨率下内皮STING活性与BMP4表达呈负相关。使用肽功能化纳米颗粒将STING抑制剂靶向递送至LSEC，仅需全身剂量的十分之一即可恢复肝脏代谢-免疫平衡。综上，这些发现确立了内皮STING作为代谢响应性血管免疫检查点，将慢性代谢应激与适应性免疫重塑及纤维化进展相联系。- o. v0 t+ z- o' m9 d2 S' @
参考消息：https://www.jci.org/articles/view/207031
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