宋彦龄团队发现循环肿瘤来源细胞外囊泡具备昼夜节律，“对峰”用药或可最大化药物效果

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NCB：用药有时！厦门大学宋彦龄团队发现循环肿瘤来源细胞外囊泡具备昼夜节律，“对峰”用药或可最大化药物效果
3 F( N; v+ W6 i8 f1.        细胞外囊泡（EVs）$ V4 B. w+ V) r
2.        ctEV-CLOCK6 A1 H/ ~4 e8 r
3.        昼夜节律; c1 |# x0 R2 P$ s% M/ v
来源：iNature 2026-08-27 11:558 R- ^8 ^. N; `/ Z  n" Z
这些发现将ctEV昼夜节律动力学定位为肿瘤生物学中的一个调控层面，并为超越以免疫为中心策略的昼夜节律对齐的癌症时间治疗提供了一个框架。
) ?! t$ n* ~" K6 B2 M3 l细胞外囊泡（EVs）是细胞来源的纳米颗粒，介导细胞间通讯，而循环肿瘤来源的EVs（ctEVs）促进肿瘤进展。然而，由于缺乏能够解析囊泡生物发生动力学的工具，其昼夜节律动力学仍知之甚少。, n9 a- |* Y. Z8 o6 W0 o
2026年8月24日，厦门大学宋彦龄独立通讯在Nature Cell Biology 在线发表题为Circadian control of circulating tumour-derived extracellular vesicle secretion affects targeted therapy efficacy的研究论文。
( V% d" ?& X% I6 b- t( \该研究引入ctEV-CLOCK——一种能够以12小时分辨率分离新生ctEVs的策略。该方法将基于代谢糖工程的时间标记与肿瘤标志物引导的选择性点击标记相结合，实现了在限定时间窗口内ctEV群体的富集。
) \; x& X! T; y2 }  }. l4 A使用这种方法，作者在多种小鼠肿瘤模型中揭示了ctEV丰度和功能特性的昼夜节律振荡。这些振荡伴随囊泡蛋白谱的每日时间依赖性改变。重要的是，将靶向治疗与ctEV蛋白丰度峰值同步显著增强了治疗效果。
* y3 \/ b+ o6 G) i3 V/ b2 X7 ]总之，这些发现将ctEV昼夜节律动力学定位为肿瘤生物学中的一个调控层面，并为超越以免疫为中心策略的昼夜节律对齐的癌症时间治疗提供了一个框架。+ h+ I% Q5 i! V
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昼夜节律是内源性计时机制，将生理过程与每日光-暗周期同步，调节内分泌信号、代谢和免疫应答以维持稳态。新兴研究突显了抗肿瘤免疫的节律性。例如，树突状细胞表现出向肿瘤引流淋巴结的时间依赖性迁移，在那里它们激活肿瘤抗原特异性CD8⁺ T细胞。
+ t) Y% F4 w0 q- c  e$ F0 \此外，肿瘤浸润白细胞的数量和表型随昼夜节律波动。将免疫治疗（如嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗和免疫检查点阻断）与免疫活性峰值对齐已被证明可增强治疗疗效。: `5 j; U' Z, ?& U  p" G8 V
然而，免疫治疗的临床获益仅限于特定肿瘤类型，即使在高度应答的癌症中，大多数患者尽管接受治疗最终仍经历疾病进展。将时间治疗学扩展到超越免疫系统调节对于克服这些局限性至关重要。在此背景下，肿瘤内在昼夜节律代表了一个有前景但很大程度上未被探索的靶点，为时间治疗学开辟了前瞻性途径。
' H/ N" P) z: M1 ^由肿瘤细胞分泌到外周血中的循环肿瘤来源细胞外囊泡（ctEVs），在促进转移和免疫抑制中发挥关键作用。机械信号，如细胞外基质硬度，已被牵涉于增强肿瘤EV分泌。- \" a" z+ n3 d+ N( L3 C  \# u
此外，体外研究表明褪黑素可增强脂肪来源干细胞的小EV释放，伴随CLOCK和BMAL1表达增加。尽管有这些见解，但ctEV在体内的变化是否受经典昼夜节律信号（包括光-暗周期或核心时钟基因）的调控仍不清楚。
/ O- V* M& b" S' N关于循环肿瘤细胞（CTCs）——转移中另一种关键介质——的开创性研究揭示，大多数内渗事件发生在静息期，这些静息期CTCs表现出更高的转移潜力。这些CTCs观察引发了一个有趣的问题：ctEV分泌是否同样受时间调控。研究这一问题需要能够捕捉高时间分辨率ctEV动力学的方法，为探索ctEV作为时间敏感治疗靶点提供了机会。0 d' Q. n) F( x7 q  ~( e

2 ?1 k5 Z0 D: d; _1 g) E图1. 4T1肿瘤源性EV的特征和功能分析（摘自Nature Cell Biology ）
7 K7 L" e' U. r1 P# Y0 Y在本研究中，作者引入ctEV-CLOCK，其利用代谢糖工程附着化学标记以精确识别分泌时间区间，并结合肿瘤标志物双互补位适配体（BiPar）驱动特异性点击反应，实现了以12小时时间分辨率高效分离新生ctEVs。+ l! [  W: I6 S' p8 d  c' f7 X9 c
使用这种方法，作者能够在多种肿瘤模型中观察到ctEV丰度和功能表型的昼夜节律振荡。这一发现有助于优化ctEV靶向药物递送时间以增强抗肿瘤疗效，并将ctEV蛋白昼夜节律动力学确立为一类时间治疗学靶点，将时间治疗学策略扩展至超越免疫调节。$ y+ k( w* I' }
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41556-026-02047-y2 P' q" p$ t8 ]

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