中国医科大学研究团队发现PTEN通过诱导神经元铁死亡促进阿尔茨海默病神经变性

yinfuhua

Adv Sci：中国医科大学研究团队发现PTEN通过诱导神经元铁死亡促进阿尔茨海默病神经变性，靶向PTEN挽救认知衰退& O2 z; q0 u3 ]
1.        张力蛋白同源物（PTEN）
2 i1 |  t6 V" M+ o; U2.        AKT通路& V- n5 ]$ W% t5 M0 f3 H
3.        阿尔茨海默病（AD）- H8 [; y4 }& _' ]2 ^  X
来源：iNature 2026-08-28 14:50
% l* s( D! U4 P$ |本研究结果揭示AD发病过程中一条全新的PTEN调控铁死亡通路，并提示PTEN是AD极具前景的治疗靶点。9 R+ u# f2 D! t8 V5 D1 F
阿尔茨海默病（AD）患者大脑中可见磷酸酶及张力蛋白同源物（PTEN）表达升高，但PTEN参与AD疾病进展的确切机制尚不明确。
) t+ J/ t0 O* `9 B& p2026年8月3日，中国医科大学Yu Xin、李雯共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Targeting Hippocampal PTEN Suppresses Ferroptosis and Rescues Cognitive Decline in Alzheimer's Disease via Dual AKT/GSK3β/Nrf2 and AKT/STAT3 Axes的研究论文。
5 M, z0 F( M& [本研究提供直接证据，证实PTEN通过诱导神经元铁死亡促进神经变性。本研究使用腺相关病毒（AAV）介导海马特异性PTEN敲低的APP/PS1转基因小鼠，证实PTEN下调可显著改善认知功能障碍与神经元丢失。
5 |! X% z6 I9 T  l9 `( _+ S机制上，PTEN沉默会上调谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4），抑制脂质过氧化与铁死亡。研究明确了PTEN调控GPX4表达的双重信号调控框架。PTEN降低激活PI3K/AKT调控轴，促进GSK3β磷酸化，并助力核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）发生核转位。
9 i! n4 O9 x) b; HPTEN敲低可诱导信号转导及转录激活因子3（STAT3）发生磷酸化与核转位。Nrf2与STAT3均作为GPX4的转录激活因子，形成两条汇聚的信号轴：PTEN/AKT/GSK3β/Nrf2/GPX4与PTEN/AKT/STAT3/GPX4。
* I. M; Y0 R/ X  v' L/ L上述通路协同上调GPX4表达，进而减弱脂质过氧化、抑制铁死亡。PTEN敲低可通过增强细胞抗氧化防御系统恢复氧化还原稳态。
% h5 u* ?7 J) @, J! F9 _本研究结果揭示AD发病过程中一条全新的PTEN调控铁死亡通路，并提示PTEN是AD极具前景的治疗靶点。
' U% R- c# F% n' W% y* Y5 T- g 1 E( ?1 J" O0 k
阿尔茨海默病（AD）的主要神经病理学特征包括β 淀粉样蛋白（Aβ）沉积、过度磷酸化tau蛋白蓄积、慢性神经炎症以及进行性神经元丢失。神经元丢失是不可逆认知损伤的主要结构基础，并且与患者的突触变性及认知缺陷密切相关。
% P, ~. V! j/ G  t/ W由caspase激活、线粒体功能障碍以及脱氧核糖核酸（DNA）片段化为证据的细胞凋亡，长期被视作AD中神经元死亡的经典机制。程序性坏死是由受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）、受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）以及混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）介导的程序性细胞死亡，现已被认为是AD相关神经变性的另一诱因。' l9 p8 T- K0 Y+ x
然而越来越多的研究表明，铁死亡同样对AD进展产生重要影响。铁稳态失衡以及铁死亡相关的脂质过氧化不仅参与经典神经变性机制，也有望成为认知衰退与痴呆的治疗靶点。尽管其重要性日益凸显，AD中神经元铁死亡背后具体的分子事件仍未得到充分阐明。& n, h" c/ T2 c( }
铁死亡是一种已得到广泛认知的特殊程序性细胞死亡，参与包括AD在内的神经变性过程。大量证据表明，作为铁死亡标志的铁代谢紊乱与过度脂质过氧化，是AD大脑的显著特征，并与神经元变性密切相关。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）通过降解脂质过氧化物、维持神经元氧化还原稳态，在调控铁死亡中发挥关键作用。# ?) o7 N& N9 Q8 W8 _
其表达受核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）、信号转导及转录激活因子3（STAT3）等转录因子调控。但STAT3/GPX4轴在AD中调控铁死亡的具体作用尚不明确。多项AD模型研究显示，GPX4过表达可抑制神经元铁死亡，减轻氧化损伤并保护认知功能。以上结果凸显Nrf2/GPX4与STAT3/GPX4信号通路在AD病理生理过程中的重要作用。
( {( p, E. `& o; A$ H0 |磷酸酶及张力蛋白同源物（PTEN）是研究较为透彻的抑癌基因，调控细胞稳态。AD模型小鼠大脑中PTEN表达水平升高，PTEN沉默对神经元凋亡具有保护效应。尽管PTEN在细胞凋亡中的作用已明确，但其是否参与调控AD中的铁死亡仍属未知。( b) D$ j4 c2 E4 M  ~
值得注意的是，在肝损伤模型等非神经体系的研究表明，抑制PTEN可以上调GPX4并抑制铁死亡。在SH SY5Y细胞中，抑制PTEN能够减轻Aβ诱导的氧化应激与神经毒性，发挥神经保护作用。7 r/ W& v; B) L
而在APP/PS1小鼠中，下调PTEN可改善突触功能与认知表现，同时降低tau蛋白病理性磷酸化水平。综上，上述研究提示下调PTEN可通过调控GPX4改善AD病理，为AD提供潜在治疗策略。
" H4 Y$ s# L9 i4 M1 C
2 |4 x0 w( y" A  A! A* r) F图形摘要（摘自Advanced Science ）
: r$ L3 n2 E/ }" m' y) m9 l/ C  t本研究提出假设：PTEN通过抑制AKT通路促进AD神经元铁死亡，进而阻碍Nrf2与STAT3激活，造成GPX4表达下调。为验证该假设，本研究同时使用APP/PS1转基因小鼠以及体外神经元模型。, E4 S0 f2 @3 A: d
结果表明，下调PTEN可促进AKT介导的GSK3β磷酸化（p GSK3β）与STAT3磷酸化（p STAT3），进而增强Nrf2核转位，上调GPX4表达，最终抑制铁死亡。该系列结果共同提示，调控PTEN有望成为缓解AD相关认知损伤的治疗策略。
0 {' U8 V7 b8 m6 ~; `( a; V参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.76989
+ E; D! `6 P0 U' q% w3 _- f6 N; O8 T7 F9 N* M8 d2 ?. `* A6 T+ ~