2026年8月Cell期刊精华

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2026年8月Cell期刊精华3 Q9 I. b- p3 E: |$ I. |# ^# D6 r! |/ F% X
来源：生物谷原创 2026-08-28 09:43, J; u0 C* q' A: `2 t
2026年8月份即将结束，8月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。: H) l- i0 R+ o+ e; s- d
1.Cell论文揭示空间Hi-C-RNA：原位同时解码3D基因组折叠与转录组，揭示组织微环境中的基因调控密码. U  Z: q4 n( W2 v0 u* l3 W  _, ?/ K. q
DOI: 10.1016/j.cell.2026.07.039
$ `2 k  ]# Z* a) S. ]在一项新的研究中，研究团队介绍了Spatial Hi-C-RNA——一种空间多组学技术，能够以近单细胞分辨率从同一组织切片同时绘制3D染色质结构和全转录组图谱。应用于发育中小鼠胚胎、成年小鼠大脑和人黑色素瘤时，该平台揭示了组织特异性的空间结构，其中染色质组织和基因表达共同定义了空间区域，同时也揭示了突出不同层次基因组调控的模态特异性模式。总之，Spatial Hi-C-RNA为在完整组织中将3D基因组结构与转录调控和细胞功能联系起来提供了一个框架。
' X0 ~5 K3 I. E9 R复杂组织中的基因表达受层级化的3D基因组组织调控，从局部染色质可及性和组蛋白修饰到环、TADs和区室等高级结构。近期空间多组学技术已实现表观遗传和调控层（包括DNA甲基化、染色质可及性和组蛋白修饰）的原位分析。然而，将3D基因组折叠与完整组织中转录程序联系起来空间原理仍缺乏表征。在此，他们通过开发Spatial Hi-C-RNA填补了这一空白——这是一种高分辨率微流控原位条形码策略，可在天然组织背景下同时绘制染色质结构和转录组。在成年小鼠大脑、人黑色素瘤和发育中小鼠胚胎中，该技术生成了多模态图谱，与已有的单细胞和空间参考数据相吻合，提供了3D基因组如何原位关联细胞功能的整合视图。7 U( g7 U: f1 a/ P% K7 G* @& L

6 N+ x5 s* H8 S2 M通过共同分析3D基因组结构和基因表达，Spatial Hi-C-RNA揭示了结构和转录程序如何共同指定细胞身份。在成年小鼠大脑中，整合聚类解析了精细解剖结构，并鉴定了细胞类型特异性的染色质特征，包括与转录模块协调的神经元和少突胶质细胞富集A区室激活。在该黑色素瘤样本中，Spatial Hi-C-RNA将空间染色质组织与肿瘤状态异质性联系起来。PAX3和ACSL3等致癌位点的独特环与转录组和染色质可及性状态相关联，伪时间分析显示染色质重塑与不同肿瘤状态间的转录转变平行发生。在发育中小鼠胚胎中，联合Hi-C和RNA轨迹揭示了协调的谱系成熟，以渐进性A区室激活和增强的神经元环为标志。与高分辨率Stereo-seq图谱的整合进一步表明，E11.5染色质状态保留了与后期E13.5空间组织相关的发育关系。% T4 S& S( [! u2 W; u
2.Cell 论文揭示利用DESynR平台设计合成转录因子，增强CAR-T细胞抗肿瘤功能
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: D' U# T. |& h! ?DOI: 10.1016/j.cell.2026.07.054
+ {4 w! r! P) Z8 u2 K# }1 h9 q在一项新的研究中，研究团队开发了一种高通量组合组装方法，从天然基因的结构域构件中生成数千个带条形码的新基因，称为DESynR（通过合成和重组进行域工程）基因，并组装了13,824个DESynR AP-1转录因子。在人类CAR-T细胞中，DESynR AP-1转录因子在体外和体内的多种功能上显著优于其天然转录因子对应物。在顶级DESynR转录因子中，一些高度利用的结构域来源于在T细胞中表达极少量的天然转录因子。DESynR转录因子的独特调控行为优化了关键的T细胞基因表达程序，包括耗竭、效应和细胞毒性功能、干性和持久性，在某些情况下还借用了非T细胞类型的程序。最后，在ETS和FOX转录因子家族中的筛选支持了DESynR的广泛适用性。该方法引入了一类新的遗传扰动手段，可全面探索非天然基因、细胞状态及其治疗相关性。, N! a  @8 P8 f4 ]) t( ~0 S
DESynR平台通过系统重排现有结构域，能够快速组装和功能筛选数千个新基因，模拟进化多样化，同时绕过生物体层面的选择约束，以识别针对特定功能的理想基因。关键创新包括：（1）利用组合组装克服了高昂的合成成本；（2）引入了一种简便灵活的遗传条形码方法，适用于多种筛选情境和读段，包括单细胞基因组学。在DESynR AP-1转录因子的概念验证研究之后，他们证明了该方法可扩展至ETS和FOX转录因子家族，并设想将其无缝应用于其他蛋白质家族、跨多个家族以及与合成结构域的组合。
% }% u* A2 U  v# |4 c' U$ e由于结构域重组可穿越广泛的序列设计空间，他们假设DESynR转录因子可能编程细胞状态，从而克服自然分化所施加的屏障。例如，T细胞耗竭限制了潜在的自身炎症，但也削弱了抗肿瘤反应。事实上，在多个体外和体内模型中，表达DESynR转录因子（尤其是JUN-FOS-BATF）的CAR-T细胞功能显著更强，包括相对于天然转录因子过表达。在转录水平上，DESynR转录因子可同时下调耗竭相关基因并上调细胞毒性和干性相关基因。有趣的是，一些DESynR转录因子整合了不同的非免疫基因程序，当这些程序被最大程度激活时与细胞毒性降低相关，但在适度水平时，可与理想的T细胞功能共存。2 }! q* o) T: B9 }5 O- K
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在机制上，DESynR和天然AP-1转录因子并未结合不同的顺式调控元件，而是绝大多数共同结合于T细胞特异性基因。然而，尽管存在广泛的共结合，DESynR转录因子却驱动了不同的基因表达，他们推测这可能是由于调节了AP-1二聚化。比较表达JUN-FOS-BATF或JUN、FOS和BATF组合的HA GD2-28ζ CAR-T细胞的转录组和细胞毒性谱，他们推断经典的JUN:FOS AP-1二聚体增强细胞毒性，且FOS的可用性在稳态下可能是限制性的。因此，过表达FOS、JUN+FOS或JUN+FOS+BATF增强细胞毒性，而JUN过表达则无此效果。这可能增加了JUN:FOS与NFAT的相互作用，防止“无伴侣”NFAT诱导耗竭基因。
. A, d' Q  w0 M# G! [- U相反，BATF表达降低细胞毒性，可能通过直接取代JUN:FOS二聚体或增加含IRF和BATF的抑制复合物。最后，JUN-FOS-BATF中存在的FOS bZIP可能强制与JUN形成异二聚体，并非自然地并列两个JUN反式激活结构域。未来通过生化方法进一步表征反式激活结构域的方向和强度、单体化学计量和二聚化网络，将阐明DESynR AP-1转录因子的独特调控机制。总之，他们证明了可从现有结构域构件工程化非进化功能基因——绕过进化约束，且直接在临床相关原代人细胞模型中进行筛选，为揭示基础生物学和加速下一代细胞疗法开发提供了强大框架。
+ c% H4 |+ v4 W* O! w) `% A& ]3.Cell论文揭示有丝分裂“防断”新因子DDIAS：神经发育“护链使者”，BRCA缺陷癌细胞合成致死新靶点" p: A2 @) n7 Y! H* g
DOI: 10.1016/j.cell.2026.07.041
" s4 _, R; @  u, ~4 g; ~" U在一项新的研究中，研究团队在两名表现有染色体不稳定综合征样临床特征的个体中，鉴定出功能研究较少的DDIAS基因的双等位基因失活突变。他们证明DDIAS是有丝分裂TOPBP1-CIP2A复合物的第三个核心组分，它利用其单链DNA（ssDNA）结合结构域在细胞分裂过程中保护DNA损伤免受异常核酸酶加工，尤其在BRCA缺陷细胞中至关重要。最后，利用斑马鱼、人脑类器官和由诱导多能干细胞（iPSCs）分化的神经祖细胞（NPCs），他们证明DDIAS在神经发育过程中在限制DNA损伤方面发挥关键且进化保守的作用。
' d4 N( [* \2 S8 M* u! O; Q6 t在本研究中，他们揭示DDIAS是TOPBP1-CIP2A复合物在有丝分裂DNA损伤应答中的成员，该复合物保护染色体完整性，尤其在神经干细胞和BRCA缺陷癌细胞中。他们的数据支持一个模型：DDIAS在TOPBP1和CIP2A招募下游发挥作用，通过其N端OB-fold赋予复合物ssDNA结合活性，且该活性受CDK1和PLK1激酶调控以确保其功能特异于有丝分裂。
# c5 ?  w+ p7 VTOPBP1和CIP2A已被牵涉于有丝分裂中基因组维持的多种通路，包括MiDAS、DNA末端束缚以及通过POLQ依赖性MMEJ进行的DSB修复。他们未观察到DDIAS在促进上述任何过程中有显著作用。相反，他们提出TOPBP1-CIP2A复合物招募DDIAS，使其结合并保护ssDNA损伤免受异常核酸酶加工。这与DNA修复酶必须被严格调控以避免不适当或过早激活的概念一致，且核酸酶若无约束可促进ssDNA间隙的病理性加工。
3 ~" Q3 u- j6 B; SDurocher及其同事独立获得了相似且互补的结果，他们也鉴定DDIAS为TOPBP1-CIP2A相关有丝分裂DNA损伤应答因子，结合ssDNA并在BRCA缺陷细胞中促进基因组稳定性，进一步支持了有丝分裂ssDNA损伤是该通路所对抗的关键脆弱点的观点。
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+ t  k( T# f' F在间期细胞中，RAD51可防止DNA2和其他酶对ssDNA的异常核酸酶消化，但在有丝分裂中RAD51加载被抑制。或许DDIAS在有丝分裂中替代执行这一ssDNA保护功能，类似于Shieldin复合物在间期利用其含OB-fold的SHLD2亚基来对抗DSB处不适当的DNA末端切除。有丝分裂中TOPBP1-CIP2A-DDIAS复合物所结合的含ssDNA底物仍有待确定。然而，BRCA缺陷与DDIAS缺失之间的合成致死性表明，S期产生的DNA损伤很可能是底物，因为已知BRCA缺陷细胞在复制过程中会积累未复制区域、ssDNA间隙和DSB。
" h# j5 e1 Y4 V2 d; S) f' B7 _; s本研究提供了证据，证明TOPBP1-CIP2A介导的有丝分裂DNA损伤应答的破坏可导致人类发育障碍。尽管致病性DDIAS变异目前仅在一个家族中被鉴定，但因果关系得到了跨独立脊椎动物模型系统的汇聚证据支持。DDIAS缺失减少人脑类器官生长，选择性地增加NPC中的DNA损伤和染色体不稳定，并在斑马鱼中引起小头畸形样表型。表达野生型人DDIAS（而非TOPBP1结合突变的3A突变体）可挽救该表型，证明DDIAS的神经发育功能很可能依赖于其在TOPBP1-CIP2A有丝分裂通路中的作用。5 b3 G5 M' f7 F+ F
4.告别“盲人摸象”！Cell：30 分钟搞定术中三维病理，ULTRA 技术破解胶质瘤浸润边界识别难题
/ S1 X* l! U# F: q% hDOI: 10.1016/j.cell.2026.07.026' m7 f  f" q2 ]; X0 p% j$ N' A
目前临床的术中病理金标准是冰冻切片检测，这套手段可以快速输出病理判读结果，但本质上只能选取少量二维薄片组织开展分析，不仅会受到取材位置、切片厚度、冰冻造成的组织形变、染色效果干扰，还会带来采样偏差，很容易漏掉散在的浸润肿瘤细胞。反观三维组织学技术，能够完整保留组织空间架构，在整块组织体积内观察肿瘤细胞分布、形态，理论上可以克服二维切片的短板。但过去已有的三维组织学方案，需要繁琐的标记、染色、多轮成像，整套流程往往耗费数小时甚至数天，远远达不到手术室术中诊断的时间要求，始终难以落地临床手术场景。8 G0 V$ b# H/ X6 i& x

' Z% S  q! g' T( T+ y& e2 i发表在《Cell》的这项研究，来自复旦大学联合华山医院、中山医院、首都医科大学北京神经外科研究所等多家单位，开发出一套名为ULTRA（ultrarapid cleared stimulated Raman with AI，超快速透明化受激拉曼结合人工智能）的全新技术平台，尝试填补这一技术空白。ULTRA 整合一站式快速组织透明化方案、受激拉曼散射（SRS）显微成像与多模块人工智能虚拟染色，不需要切片、不需要外源化学染色标记，就可以对手术离体标本完成毫米尺度的深度三维组织学解析，完整流程可以压缩到约 30 分钟，适配手术室的术中时间窗口。/ `' P3 t! p% f3 z0 V9 o# q/ p: h
整套技术的工作流程分为三步：首先使用特制试剂对新鲜或者固定的脑组织做一步式透明化处理，让脑组织变得光学通透，满足深层成像条件；之后依靠受激拉曼散射显微成像，直接采集组织内部脂质、蛋白质的化学键振动信号，无需荧光标记就获取原始体积图像；最后依靠多组 AI 模型处理数据，输出病理医生熟悉的、类似福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）苏木精 伊红（H&E）染色效果的三维虚拟病理图像。# r: g2 T+ V5 D2 l. k
复旦大学施立雪博士表示：“传统术中病理通常依赖有限数量的二维切片，而肿瘤本身是高度异质的三维实体。ULTRA 的目标是在接近术中病理的时间框架内获得更完整的三维组织学视图，同时不破坏组织。我们希望这项技术将来能帮助医生更好地理解胶质瘤浸润边界，为术中决策提供更多组织层面的信息。”
/ C( z/ h; P8 T3 a3 t& E5.为什么多吃绿叶菜能护心？Cell 揭开终极秘密：肠道里藏着个“硝酸盐+铁”的合成工厂
! M( ], U  U" g% P8 b4 H5 ]% K& ^DOI: 10.1016/j.cell.2026.07.055
- k+ }% W7 J1 I8 a9 h! l当下心脑血管疾病、非酒精性脂肪肝、代谢综合征是全民健康的高频热点，大量流行病学证据提示多吃绿叶蔬菜有益于心血管与代谢，但蔬菜中的营养物质究竟通过何种体内通路发挥保护效果，很长一段时间并没有完全被解析。4 x1 D# `6 E/ N; y( m
发表于《Cell》的这项重磅研究，来自卡罗林斯卡医学院牵头的国际合作团队揭示了一条全新肠道微生物介导的保护通路：肠道细菌可以利用膳食来源的硝酸盐与植物来源非血红素铁，合成具有生物活性的二亚硝酰铁复合物（DNICs），这类分子进入循环系统输送至全身脏器，能够发挥心脏、血管以及肝脏代谢保护作用，为解释植物性膳食的健康获益提供了全新分子机制。0 o' M' u0 |6 J/ G8 R
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硝酸盐广泛富集在甜菜、菠菜、芝麻菜、生菜等绿叶蔬菜当中，而豆类、全谷物、植物蔬菜里含有的非血红素铁，也就是植物来源铁，是生成 DNICs 的两大核心原料。整套合成过程离不开肠道细菌的硝酸盐还原酶（NR），肠道菌群利用这两类膳食底物合成 DNICs，生成后的复合物可以被机体吸收，以蛋白结合的形式经由血液循环分布至全身，在肝脏、肾脏中富集程度最高，小肠组织中也可以检测到较高水平。
3 R( S8 S/ A2 V9 s研究结合小鼠动物实验、细菌体外培养、人粪便样本、肝细胞模型多套体系开展验证，借助电子顺磁共振（EPR）技术直接检测组织内 DNIC 信号：常规饲养的小鼠肝脏、肾脏可以检出本底水平的 DNIC，而完全没有肠道菌群的无菌小鼠体内，各组织完全检测不到该分子，直接证实肠道微生物是体内 DNIC 生成必不可少的条件。
- d( W! J% _) f) e! m3 D2 i人粪便样本的体外厌氧培养实验同样证实，人的肠道菌群也具备利用硝酸盐与铁合成 DNICs 的能力。! q7 K8 l2 u9 Z$ ], U4 _
过去学界普遍猜想 DNIC 来源于机体一氧化氮合酶（NOS）产生的游离一氧化氮（NO）与细胞内铁直接反应，但该研究推翻了这一认知。机体 NOS 产生的硝酸盐分泌进入肠道，再由肠道细菌加工转变为 DNIC，才是生理条件下 DNIC 最主要来源；DNIC 发挥生物学效应依靠完整的 Fe(NO)2 功能基团实体，并不是依靠释放游离一氧化氮。8 M1 V) e3 j6 q
DNIC 在血液环境中稳定性很强，半衰期超过 3 小时，它可以通过配体交换和蛋白巯基结合转运，不会解离为游离铁和 NO 分子，到达靶器官之后，一方面激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC cGMP）通路舒张血管；另一方面还会抑制亮氨酸的细胞摄取，进而下调 mTORC1 SREBP1 脂合成信号轴，减轻肝脏脂质堆积。' F- U7 T, a9 I! {; c
6.Cell：解“折叠”换“减毒”——诺如病毒RNA结构疫苗新策略，为未来疫情提供通用模板
& Z$ K) T7 @; s. g  a' k3 q2 N5 UDOI: 10.1016/j.cell.2026.07.051
' I: K# s2 v* w& ?1 T每一种RNA病毒——从肠胃炎病毒、流感，到麻疹和普通感冒——都有自己独特的故事，拥有一套独属于它的症状组合、传播速率、存活时长和化学“设计图”。% d0 i1 q& C* O' w- i. U, V+ [1 }7 H
然而在基因层面上，RNA病毒共享着共同的结构特征。它们的RNA基因组含有特定的序列、折叠和“结节”状结构，这些结构以潜在可预测的方式与人体和药物相互作用。根据耶鲁大学的一项新研究，理解这些结构可能为开发疫苗和药物、应对任何新发病原体打开新的大门——首要目标是诺如病毒，全球最常见的肠胃炎病毒。该研究成果发表于《Cell》期刊。3 ?2 M) s* q/ D. p5 d( Z! L
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这项来自耶鲁Anna Marie Pyle和Craig Wilen实验室的新研究，已开发出一种在小鼠模型中证明有效的诺如病毒疫苗，且可能适用于其他RNA病毒。Pyle是耶鲁大学文理学院分子、细胞与发育生物学斯特林讲席教授兼化学教授，Wilen是耶鲁医学院实验室医学与免疫生物学副教授。2 l7 y6 C5 d6 G. x2 g' \, z
“诺如病毒是我们方法的理想概念验证，”Pyle说，她同时也是霍华德·休斯医学研究所研究员。“在我们开始研究之前，它的结构特征并不为人所知，但它却是一个对公共健康影响重大的病毒。”
0 H3 [, m6 W3 Z/ r  L7.Cell论文揭示病毒RNA元件变身“稳护盾”：让mRNA半衰期从7.6小时延长至23小时
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" z9 `3 n* O% [2 p" _由韩国基础科学研究所（IBS）RNA研究中心主任Kim V. Narry领导的研究团队，发现了一类紧凑型病毒RNA元件，能够增强mRNA的稳定性并提高蛋白质产量。这些元件为开发更长效、更高效的mRNA疫苗及其他RNA疗法提供了一条简便途径。2 U) U* ]3 j7 n
该研究发表于《Cell》期刊，同时揭示了一种意想不到的机制——病毒通过招募宿主细胞酶来保护自身RNA免受降解。
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5 Y4 }) a( O; m! B/ }! G8 @; B信使RNA（mRNA）携带遗传指令，细胞利用这些指令来生产蛋白质。通过合成包含目标蛋白质指令的mRNA并将其递送至细胞内，研究人员可以暂时将细胞转化为蛋白质生产工厂。这一原理促成了COVID-19 mRNA疫苗的开发，并有望应用于更广泛的领域，包括癌症免疫治疗和替代体内缺乏或不足的蛋白质的治疗。" ?/ C1 f4 D8 V  [  d) c
然而，一个主要限制是mRNA本质上是短暂的。传统mRNA在细胞内迅速被降解，通常将蛋白质生产限制在相对较短的时期内。决定其稳定性的一个关键因素是poly(A)尾——分子末端的一段腺嘌呤核苷酸。当这条保护性尾巴变短时，mRNA变得更加容易降解。
; o- @' Z8 w$ O/ Y0 W病毒面临类似的问题。为了在宿主细胞内成功繁殖，它们必须保持自身RNA足够长的完整性，以生产所需的蛋白质。
" e- e& I: U1 E+ M经过数百万年的进化，病毒已发展出多种策略来保护其RNA免受降解。因此，这些病毒生存机制代表了潜在丰富的、自然进化的工具来源，可用于稳定治疗性mRNA。
+ ^$ L3 U7 W9 X5 r3 D/ Z& ]5 z, o2 a( G8.Cell论文揭示多胺的“第二身份”：细胞内的铁“储物柜”，破解毒性铁积累之谜3 R4 q# R" Q! X% @8 {
DOI: 10.1016/j.cell.2026.07.040) K( U6 P. H/ `  U  L. u0 z
铁是生命必需的元素。我们的细胞需要它来产生能量、在全身运输氧气，并驱动维持生命的无数化学反应。但这种金属也有其阴暗面——当细胞内游离的铁过量时，它会触发破坏性反应，损伤DNA、蛋白质甚至细胞膜。
7 e( {3 Y1 R: \9 |3 G7 x如今，怀特黑德研究所成员Ankur Jain、前博士后Whitney Henry和研究生Pushkal Sharma发现，细胞依赖一种意想不到的“保护者”来抵御这一威胁——称为多胺的小分子。- {& R- Z! Q8 ^( }

1 S+ `: a+ _0 o研究团队发表于《Cell》的详细发现表明，多胺像“铁储物柜”一样，将铁安全地维持在非活性状态，直至细胞需要时再释放。7 u0 n3 U+ Y) H+ q& J8 ~
这些发现解决了一个数十年的谜团：细胞为何维持如此高浓度的多胺？同时，它们揭示了一种此前未知的防御机制——保护细胞免受毒性铁过载的伤害。
' T) ^  v9 }  N+ X# S$ F这项工作还可能帮助科学家开发更好的癌症疗法——通过允许铁过载触发癌细胞死亡。它也可能为早发性帕金森病等疾病提供新线索——该病中影响神经元内多胺水平的基因突变与疾病相关。( Q% z7 P; d( P! v
9.Cell 论文：利用DANDELION算法“拨开”致病基因迷雾，从海量关联中锁定哮喘关键通路- l# Y4 u3 Q: J0 ^
DOI: 10.1016/j.cell.2026.07.034
! U* |" V+ n; c4 i" y: W哥伦比亚大学梅尔曼公共卫生学院的研究人员与芝加哥大学的合作者共同开发了一种新的计算框架，能够帮助科学家识别那些在哮喘等疾病中发挥核心作用，却常被现有遗传分析方法遗漏的致病基因。
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该框架名为DANDELION（蒲公英），是一种受中介分析启发的计算方法，专门用于识别真正驱动疾病的基因，为发现治疗靶点提供了新途径。研究成果发表于《Cell》期刊。
1 z6 `: l5 a0 R  D- H遗传学面临的最大挑战之一，是确定哪些基因真正驱动疾病发生，而非仅仅与疾病相关。DANDELION正是为应对这一挑战而设计——它能识别直接导致疾病的基因，而这些基因往往被现有方法所遗漏。
" c8 H/ s2 B1 a* X& ?在一项哮喘研究中，研究人员利用DANDELION发现了一个此前未被认识的生物学过程，该过程似乎在驱动哮喘中扮演关键角色，并为未来治疗揭示了一个潜在新靶点。
& T; {4 _+ f" d该研究由哥伦比亚大学梅尔曼公共卫生学院生物统计学助理教授Zhonghua Liu博士、芝加哥大学人类遗传学系教授Marcelo A. Nóbrega医学/哲学博士，以及芝加哥大学医学和人类遗传学系助理教授Xuanyao Liu博士共同领导。三位研究者均为该研究的共同资深作者，贡献同等。  {! I% ~2 j! B6 o, _& m
10.Cell论文揭示冷冻电镜捕获LRRK2构象切换瞬间：为精准干预帕金森病提供分子蓝图
# i. i  z5 i& ]. z1 d& EDOI: 10.1016/j.cell.2026.07.034
% O2 O7 u6 M( o( x. Z/ W/ ?威尔·康奈尔医学院的研究人员揭示了帕金森病关键蛋白LRRK2在非活性与活性状态之间切换的分子机制，阐明了特定突变如何将该蛋白推入过度活跃状态的结构基础。导致LRRK2异常活化的突变是帕金森病最常见的遗传病因之一。即使没有这些突变，部分帕金森病患者也表现出LRRK2活性升高。* M  c/ g/ A3 j/ a  h7 @! V0 y
由于LRRK2是开发减缓帕金森病进程的主要靶点之一，深入了解其过度活化的机制变得愈发重要。- H, k2 e3 o% q) h4 O1 ~1 l
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研究团队利用电子显微镜和生物化学技术，捕获了LRRK2在不同状态下的结构，从而阐明了该蛋白如何在活性与非活性构象间切换。这项发表于《Cell》的研究成果，为新一代靶向治疗指明了方向。
4 |4 x  M! M( R: i! N“目前至少有四项临床试验正在进行，LRRK2被视为帕金森病最有前景的治疗靶点之一，”该研究共同领导者Samara Reck-Peterson博士说。她是威尔·康奈尔医学院生物化学与生物物理学系主任兼教授、Vincent and Brooke Astor神经科学讲席教授，同时也是霍华德·休斯医学研究所研究员。“我们的工作为鉴定能够促进某种构象形成的小分子提供了平台，这有助于研究人员设计选择性调控LRRK2活性的药物。”（生物谷Bioon.com）
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