香港大学团队发现中性粒细胞蛋白酶抑制内脏脂肪产热，为肥胖治疗提供新思路

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Nat Metab：香港大学团队发现中性粒细胞蛋白酶抑制内脏脂肪产热，为肥胖治疗提供新思路
4 i+ `+ g2 K' m9 L! h3 W1.        中性粒细胞
! y. j" T1 V8 w6 v6 ~2.        肥胖% C4 t5 M# X- z! |* l( K  v* C+ j
3.        NE 抑制剂 sivelestat, \! L: u. e" \
来源：iNature 2026-09-02 15:11
* Q9 h/ b1 P+ C; V该研究揭示了中性粒细胞—NSP 轴抑制内脏脂肪产热的新机制，并提示 NE 抑制剂 sivelestat 可能具有肥胖及相关代谢疾病治疗的再利用潜力。# R5 E! o! h1 z8 c* x' q6 T2 ?
肥胖是一种慢性炎症性代谢疾病，其核心特征是脂肪过度积累，并伴随免疫细胞浸润、低度炎症和能量代谢紊乱。白色脂肪组织“棕色化”能够提高能量消耗，被认为是对抗肥胖及其相关代谢并发症的重要策略。然而，与皮下白色脂肪相比，内脏白色脂肪更难发生棕色化，这也是肥胖治疗领域长期面临的挑战之一。! k7 R; _5 z2 a* R- o8 A
2026年8月31日，香港大学李嘉诚医学院何丽莊 (Ruby L.C. Hoo) 教授团队在 Nature Metabolism（IF=27.5）在线发表题为Neutrophil serine proteases inhibit thermogenic capacity of visceral white adipose tissue的研究论文。* ~! c$ k( v/ v- M/ O5 `: _
该研究发现，中性粒细胞来源的丝氨酸蛋白酶 NE 和 PR3 可抑制内脏白色脂肪棕色化和产热；敲除或药理抑制 NE 则可恢复内脏脂肪产热能力、增加能量消耗并减少内脏脂肪积累。该发现揭示了内脏脂肪难以棕色化的新机制，并提示临床已有的 NE 抑制剂 sivelestat 具有用于肥胖治疗的潜在再利用价值。5 C+ x# _0 u' v* F/ I3 ]" E
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尽管白色脂肪棕色化被认为是提高能量消耗的重要方式，但不同脂肪库对产热刺激的反应并不相同。相比皮下白色脂肪，内脏白色脂肪对冷刺激或 β3 肾上腺素能受体激动剂的反应较弱，其棕色化能力明显受限；而内脏脂肪又与心血管代谢风险、非酒精性脂肪肝、卒中和心肌梗死等密切相关，因此，解析其“难以燃烧”的原因具有重要意义。
6 P' @% |8 G" G% z近年来，脂肪组织中的免疫微环境被认为是影响产热重塑的重要因素。M2 型巨噬细胞和嗜酸性粒细胞等可促进脂肪棕色化。而促炎性免疫细胞，比如M1 型巨噬细胞，通常抑制这一过程。中性粒细胞及其释放的丝氨酸蛋白酶 NE 和 蛋白酶 3 PR3 已被发现与肥胖、2 型糖尿病和脂肪肝等代谢异常相关，但它们是否直接参与调控内脏脂肪产热，此前仍不清楚。; j+ g' ]# s  S- l. `
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机理模式图（图源自Nature Metabolism ）3 P' Y4 h# R8 X9 y6 Z
研究团队发现，在 CL316,243 或冷刺激诱导产热时，雄性小鼠皮下脂肪可明显棕色化，而内脏附睾白色脂肪反应较弱，并伴随中性粒细胞浸润及 NE/PR3 活性升高。敲除 NE 或在内脏脂肪局部使用 NE 抑制剂 sivelestat，则可恢复内脏脂肪棕色化，提高产热和能量消耗，并减少内脏脂肪重量，提示 NE 是限制内脏脂肪“燃烧”的关键因素之一。
$ M% z* ^- b) p. C0 }% ^" P5 R机制上，NE 和 PR3 可通过多种方式抑制米色脂肪生成：一方面诱导脂肪祖细胞 G0/G1 期阻滞，下调 CDK4–Cyclin D1 轴，抑制其增殖；另一方面削弱米色脂肪细胞分化和线粒体功能，并通过降解 IGFBP-3 抑制其促分化作用。此外，NE/PR3 还可促进巨噬细胞向促炎性 M1 表型极化，形成不利于脂肪棕色化的炎症微环境。% E2 P; `1 B/ j" u3 S' j
在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中，sivelestat 可降低 NE/PR3 活性，减轻内脏脂肪中性粒细胞浸润，并在冷刺激下增强内脏脂肪 UCP1 表达和米色样脂肪细胞形成，改善体温维持能力、减少内脏脂肪比例。
3 k" _6 h8 P. @- A# X/ X& v综上，该研究揭示了中性粒细胞—NSP 轴抑制内脏脂肪产热的新机制，并提示 NE 抑制剂 sivelestat 可能具有肥胖及相关代谢疾病治疗的再利用潜力。) x. X% P1 Z, r8 Z
该研究由香港大学李嘉诚医学院药理及药剂学系、内科学系及香港大学生物医药技术全国重点实验室等团队完成，得到了香港研究资助局卓越学科领域计划、协作研究金及优配研究金支持。通讯作者为何丽莊教授，第一作者为袁卢凤子博士。# D! Y! `4 e: i
参考消息：https://www.nature.com/articles/s42255-026-01598-6
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