2200万个T细胞里的“功能基因地图”：《Cell》开启原代免疫细胞研究新时代

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华人学者一作！2200万个T细胞里的“功能基因地图”：《Cell》开启原代免疫细胞研究新时代% O1 ?* W4 O3 @' Y
1.        基因调控网络（GRNs）- o( t& D; x3 l# M: E
2.        可扩展探针型Perturb-seq平台) q0 o+ p, i; }6 e! v# D. }
3.        功能基因组学+ @( z  W/ U8 }5 w; p' O4 @
来源：iNature 2026-09-03 13:36+ Z% a0 q7 p3 |- W; N5 p" T4 t, [
这份“T细胞功能图谱”为理解人类免疫调控、自身免疫病机制和开发精准免疫疗法奠定了坚实的数据基础，标志着功能基因组学正式迈入“原代细胞全基因组时代”。9 K$ x4 f1 S0 @- g  N+ F
基因调控网络（GRNs）是细胞功能的“底层操作系统”。虽然单细胞转录组学能清晰观察细胞状态，但如何从观测数据推断因果调控关系，一直是领域难题。大规模CRISPR筛选虽能系统测试基因功能，但传统筛选依赖FACS等低通量终点读数，每个靶点都要单独设计实验，既耗时又难以捕捉下游转录程序。
$ j  E( O* q. {' ~4 q9 w. sPerturb-seq（扰动测序）将CRISPR筛选与单细胞RNA测序结合，理论上可实现无偏见的调控关系发现，但既往研究仅局限于永生化细胞系，无法反映原代细胞和刺激条件依赖的生物学。
! n4 m5 d5 o6 ]7 r- j2026年8月28日，加利福尼亚大学旧金山分校Alexander Marson团队（Ronghui Zhu为第一作者）在Cell 在线发表题为Genome-scale perturb-seq in primary human CD4+ T cells maps context-specific regulators of T cell programs and human immune traits的研究论文。2 |2 W! V- B* q, r# f' m. V
该研究构建了全新的可扩展探针型Perturb-seq平台，将全基因组CRISPRi筛选规模化应用于2200万个原代人CD4+ T细胞。研究者对来自四位捐赠者的所有表达基因进行干扰，并系统测量细胞在静息状态与再刺激后的转录组变化——这是迄今针对原代人类免疫细胞规模最大的功能遗传学图谱。
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该资源的价值通过三个互补应用得以展现：! g! z* S& d0 }5 v9 G
第一，系统性地发现情境特异性的调控因子。研究发现，活性调节因子及其调控的基因程序在不同刺激条件下显著变化，例如一些基因仅特定调控IL-2或IFN-γ产生，而其功能在静息T细胞中完全隐蔽，揭示了许多此前未被表征的细胞因子产生调节因子。: ~: D0 q# m2 V  ^, E0 \
第二，通过扰动特征建模自然细胞状态。研究者利用PRC（扰动-特征-细胞状态）分析框架，将大规模转录组图谱中观察到的T细胞状态（包括Th1/Th2极化及年龄相关表型）与特定基因的干扰特征直接关联，绘制出细胞状态转换的“因果路线图”。6 Y1 l9 Y9 g7 a  O
第三，对全基因组关联研究（GWAS）进行机制性解读——将自身免疫性疾病风险变异定位到具体的基因调控通路，明确驱动疾病易感性的功能节点，例如在特定刺激下调控Th17分化的基因模块。
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4 _! Y; B$ ~5 z0 A- ~文章模式图（图源自Cell ）
, ^. E7 s3 ~% }6 o% `& Z; d这项工作的核心突破在于方法学：通过探针捕获技术将Perturb-seq的检测成本大幅降低，使其真正适用于原代细胞的大规模筛选，打通了“基因型-细胞状态-表型”的因果链条。) h4 L# z5 f5 t) b
需要客观指出的是，该研究目前主要覆盖CD4+ T细胞的特定刺激条件，人体内复杂的组织微环境因素尚未完全模拟；CRISPRi的敲低效率对必需基因及非编码区的覆盖仍有限。
2 r* F" C* R& w! A但毋庸置疑，这份“T细胞功能图谱”为理解人类免疫调控、自身免疫病机制和开发精准免疫疗法奠定了坚实的数据基础，标志着功能基因组学正式迈入“原代细胞全基因组时代”。6 \8 Z) [4 y9 |7 @7 L0 D0 j
参考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00929-3
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