天津大学张宥偲团队发现SF3B3异常剪接FXR，改写肝癌代谢生态

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Hepatology：MYC的新帮凶——天津大学张宥偲团队发现SF3B3异常剪接FXR，改写肝癌代谢生态/ p/ V. D, d, u" R3 U: h
来源：iNature 2026-09-06 14:36! e2 I* M* k/ \1 a7 q) r
该研究通过流体动力学注射MYC和MCL1癌基因在小鼠中诱导HCC。
! e9 ^3 S, k6 @% H$ \1 KMYC癌基因的失调是肝细胞癌（HCC）中的主要遗传事件。法尼醇X受体（FXR）——一种胆汁酸（BA）受体——已成为多种肝脏疾病的有前景治疗靶点。在人HCC中，BA组成和FXR异构体均已被显示显著改变。9 D& y" ^# ?* K9 H7 @
2026年8月，天津大学张宥偲独立通讯在Hepatology 在线发表题为“FXR splicing by SF3B3 promotes MYC-driven hepatocarcinogenesis”的研究论文。该研究通过流体动力学注射MYC和MCL1癌基因在小鼠中诱导HCC。超高效液相色谱-串联质谱（UPLC–MS/MS）分析显示，在MYC驱动的HCC小鼠的血清和肝脏中，BA水平升高，特别是初级结合BA。实时定量PCR（qPCR）和蛋白质印迹分析显示这些小鼠肝脏中胆汁盐输出泵（BSEP）受抑和FXR剪接失调。
4 W5 Q0 S6 I3 U8 H$ x9 p  e使用RNA反义纯化偶联质谱（RAP-MS），剪接因子SF3B3被鉴定为FXR剪接的调控因子。计算机模拟和体外研究均证实SF3B3是小鼠和人类中MYC的直接下游靶标。在功能上，Fxrα2和Fxrα4的过表达或Sf3b3的缺失显著阻碍了小鼠中MYC驱动的肝癌发生。此外，SF3B抑制剂和FXR激动剂的联合治疗协同抑制了HCC细胞的增殖。临床HCC样本分析显示SF3B3与FXRα2的相对表达呈正相关。综上，SF3B3是MYC驱动的肝癌发生中的关键下游效应物，也是FXR剪接的关键调控因子。SF3B3和FXR两者均代表MYC扩增HCC中可成药的脆弱性。' W  Y, ^2 a" X

9 l2 f6 D/ M6 ~4 f1 g( ~0 k' \+ ?肝细胞癌（HCC）约占原发性肝癌的90%，是全球癌症相关死亡的主要原因。当前全身治疗，包括多靶点激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂，在晚期HCC中仅显示有限的生存获益。MYC（骨髓细胞瘤病癌基因，通常称为c-Myc）是一种调控细胞生长、增殖和分化相关基因表达的转录因子。MYC被发现在人HCC组织中显著扩增。尽管MYC已被认为是HCC最具吸引力的治疗靶点之一，但直接MYC抑制剂的开发已被证明具有挑战性，部分原因是缺乏结构化的结合口袋。因此，靶向下游MYC效应通路可能是开发新型HCC治疗的一种有吸引力的替代方案。' v7 `7 x. \2 v9 \8 q; J' y
HCC与代谢异常密切相关，包括胆汁酸（BAs）的失调，BAs在肝脏中由胆固醇合成。对HCC患者的临床研究和小鼠实验模型均显示BA谱的深刻改变。法尼醇X受体（FXR）是一种BA受体，通过调控BA合成和肠肝循环在维持BA稳态中发挥核心作用。除BA调控外，FXR还协调脂质、葡萄糖和氨基酸的稳态。重要的是，Fxr缺失小鼠在12-15月龄自发发展为BA依赖的HCC，突显了FXR在肝癌发生中的相关性。
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& M% U2 [" T- \/ t2 J: l+ H图1.全文总结图（摘自Hepatology ）. \0 \4 h  [6 t- O4 k" W/ ]( S
FXR在人类和小鼠中均以至少4种异构体（FXRα1至FXRα4）存在。FXRα1/α2在N端激活功能结构域1（AF-1）上不同于FXRα3/α4，而FXRα1/α3与FXRα2/α4的区别在于DNA结合结构域（DBD）中存在一个四氨基酸延伸（MYTG）。这一区别将FXRα2和FXRα4分类为MYTG阴性异构体，而FXRα1和FXRα3为MYTG阳性异构体。值得注意的是，Chen等人报道人HCC组织中FXRα2/FXRα1表达比率降低。然而，这种改变背后的机制以及个体FXR异构体在HCC中的作用仍然难以捉摸。在本研究中，作者系统研究了MYC驱动的肝癌发生中的BA代谢和FXR剪接，并证明靶向剪接因子3b亚基3（SF3B3）-FXR剪接轴可能代表MYC失调HCC的一种新型治疗策略。
$ s; ^8 t# m! `/ O参考消息：https://journals.lww.com/hep/10.1097/HEP.00000000000015231 `- P" R) t. I7 C7 O
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