华中科技大学尚游/徐继前将昼夜节律紊乱与脓毒症免疫抑制分子偶联

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Adv Sci：华中科技大学尚游/徐继前将昼夜节律紊乱与脓毒症免疫抑制分子偶联7 m* x! p7 `! T- N
来源：iNature 2026-09-06 11:09; F* |" V* x, D1 B, q
整合多队列转录组及单细胞数据集分析显示，脓毒症患者与脓毒症小鼠体内的昼夜节律基因失调与疾病严重程度、免疫抑制状态存在相关性，其中单核细胞/巨噬细胞是主要受累细胞群。: \+ ]/ ]- w: o* d: Y  I/ R5 |
脓毒症患者存在昼夜节律紊乱与持续性免疫抑制，但二者关联的分子机制尚不明确。2 T' `8 m  e2 J! k, z
2026年8月24日，华中科技大学尚游、徐继前共同通讯在Advanced Science在线发表题为“Targeting the NR1D1–IGF2BP2–V-ATPase Axis With Hybrid Nanovesicles Restores Macrophage Rhythms to Reverse Sepsis-Induced Immunosuppression”的研究论文。整合多队列转录组及单细胞数据集分析显示，脓毒症患者与脓毒症小鼠体内的昼夜节律基因失调与疾病严重程度、免疫抑制状态存在相关性，其中单核细胞/巨噬细胞是主要受累细胞群。
8 B3 w! Y$ l6 A( Q" ]0 ~持续内毒素刺激会上调巨噬细胞内核心时钟抑制因子NR1D1；NR1D1结合Igf2bp2启动子并抑制其转录。IGF2BP2缺失会通过m⁶A依赖途径造成V-ATP酶亚基转录本Atp6v1b2、Atp6v0c稳定性下降，进而破坏吞噬溶酶体酸化节律与病原体清除功能。在内毒素耐受发生阶段，siRNA介导的NR1D1敲低可恢复IGF2BP2表达、昼夜节律振荡及吞噬溶酶体功能。为实现靶向治疗递送，本研究构建杂合膜纳米囊泡（siNR1D1@HM-LNP）；该制剂可逆转脓毒症小鼠体内的昼夜节律紊乱与免疫失调，提升细菌清除能力并显著延长动物生存期。本研究阐明了由NR1D1介导的昼夜节律-免疫偶联分子机制，并为脓毒症诱导的免疫抑制提供靶向治疗方案。% S/ |0 p+ A! D, j% C- _' T; ~5 h
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脓毒症是因宿主对感染应答失调所引发的危及生命的器官功能障碍综合征，至今仍是全球感染相关死亡的主要原因。尽管早期复苏、感染控制与器官支持手段的进步降低了部分患者的急性期死亡率，但相当一部分存活患者会从初始的高炎症阶段转为重度免疫抑制状态，该状态表现为病原体清除能力受损，且易发生继发感染。近期临床与转录组学研究指出，严重感染以及重症监护干预会显著扰乱中枢与外周昼夜节律。此类昼夜节律紊乱与脓毒症死亡率升高、远期神经精神及心血管并发症相关。然而，与脓毒症相关的昼夜节律失调是否以及如何主动介导免疫抑制的形成与维持，目前尚不明确；现有的免疫调节手段疗效有限，且存在明显的过度免疫激活风险。因此，亟需找到昼夜生物学与免疫功能交叉位点上可成药靶点，该靶点需能够同时纠正昼夜节律紊乱，并精准逆转脓毒症诱导的免疫抑制与继发感染风险。
" N+ q. m" P0 L- m, `& E# H: V0 TNR1D1（核受体亚家族1D组成员1）是昼夜节律转录反馈环路的核心抑制组分，可在各组织中精细调控时钟基因振荡的振幅与相位。除经典的时钟调控功能外，NR1D1作为关键枢纽，在肝脏、脂肪组织、骨骼肌等多种组织中整合昼夜时序信息与代谢、炎症通路。现有研究表明，在结肠炎和肝损伤部分模型中，NR1D1缺失会加剧炎症，而适度激活NR1D1则可促进组织修复。与之相反，在老年小鼠肺炎链球菌肺炎模型中，对肺泡巨噬细胞进行NR1D1药物拮抗能够提升动物生存率。综上可见，NR1D1可能发挥“双刃剑”效应：一方面可抑制过度炎症，另一方面又存在使免疫细胞处于低应答状态的风险；其最终作用效果很可能取决于器官类型、年龄以及疾病所处阶段。虽然越来越多研究认为脓毒症伴随昼夜节律紊乱，但NR1D1介导的昼夜节律重编程是否参与脓毒症相关免疫失衡，尤其是免疫抑制与继发感染的发生及持续，目前仍不清楚。
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; m  W5 d  Y  j6 D0 v0 B) R! C2 t图形摘要（摘自Advanced Science ）
% p. l/ h7 q7 m! n/ [4 Y  }! }基于上述研究结果提出假说：NR1D1介导了脓毒症诱导的昼夜节律紊乱与免疫抑制之间的关联。本研究整合临床数据集与多组学技术，解析巨噬细胞时钟基因及炎症程序的时序变化，筛选得到NR1D1这一与昼夜节律紊乱、免疫低应答状态相关的上游候选分子。在持续暴露于内毒素的巨噬细胞中，NR1D1持续上调会抑制IGF2BP2；IGF2BP2下调通过m⁶A依赖机制降低V ATP酶亚基转录本Atp6v1b2、Atp6v0c的稳定性，造成吞噬溶酶体酸化过程受损、病原体清除能力下降。以上结果证实，NR1D1 IGF2BP2 V ATPase轴是连接昼夜节律失调与巨噬细胞免疫抑制的核心机制。体外实验中，同步给予siNR1D1处理可缓解上述内毒素耐受相关的功能缺陷。为优化体内递送效果，本研究构建仿生杂合纳米囊泡（siNR1D1@HM LNP），该纳米囊泡融合红细胞膜与炎症激活巨噬细胞膜。在脓毒症小鼠模型中，该递送体系可有效逆转全身代谢紊乱与昼夜节律失调，改善免疫抑制，增强细菌清除能力，显著提升小鼠存活率，为脓毒症及继发感染提供了一种精准治疗策略。
( y2 F/ P- x8 T% N' A$ O) _参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.77366
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