北京大学陈兴/唐麒揭示唾液酸化糖质调控CD8⁺ T细胞抗肿瘤免疫的新机制

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Nat Chem Biol：北京大学陈兴/唐麒揭示唾液酸化糖质调控CD8⁺ T细胞抗肿瘤免疫的新机制
5 M8 [) [. ~1 l2 J" f( q8 Q1.        肿瘤浸润免疫细胞（TIICs）
" w. \: `- I7 E7 @' g2.        特定唾液聚糖" v0 _$ C8 d3 r. v9 C
3.        α2,6-唾液酸化的下调（Sia2,6lo）: t4 _! U" A# X/ l2 x/ N
来源：iNature 2026-09-07 17:228 R# d9 ?; O2 ?* U& I4 Z. G
这些发现将Sia2,6lo鉴定为小鼠肿瘤中瘤内高亲和力TSA反应性CD8⁺ T细胞的表面标志物，并展示了galectin-1如何选择性损害肿瘤特异性T细胞应答，突显了其作为癌症免疫治疗靶点的潜力。/ ~, k  i/ L! y- s4 `
癌细胞表面过度表达的唾液聚糖可抑制肿瘤浸润免疫细胞（TIICs）的激活，因此代表了癌症免疫治疗的有前景靶点。然而，唾液酸化在TIICs中的功能作用尚未被完全理解。
: t1 A0 T* [6 f5 c1 i; |- g8 F6 H2026年9月1日，北京大学陈兴和唐麒共同通讯在Nature Chemical Biology 在线发表题为α2,6-Sialoglycan-regulated antitumor immunity of tumor-infiltrating CD8+ T cells的研究论文。
! B3 F' K. B9 c9 a5 ^" _0 K该研究开发了一种用于单细胞关联分析α2,3-和α2,6-连接唾液聚糖与转录组的策略，以通过单细胞RNA测序以连接特异性方式确定同一细胞表面唾液酸化与基因表达的相关性。
! G/ W5 W7 x" ^作者发现，在小鼠肿瘤中，α2,3-和α2,6-唾液聚糖在特定TIIC亚群中受到差异性调控。值得注意的是，α2,6-唾液聚糖的下调被鉴定为瘤内肿瘤特异性抗原反应性CD8⁺ T细胞的一个细胞表面标志物，这些细胞具有高亲和力。% y% X4 m+ P1 ~/ W
机制上，肿瘤内小鼠CD8⁺ T细胞的高亲和力（而非低亲和力）激活抑制了β-半乳糖苷α2,6-唾液酸转移酶1的表达，该酶下调α2,6-唾液酸化并暴露galectin-1配体。在功能上，galectin-1结合促进了T细胞凋亡和癌症免疫逃逸。本工作证明了TIICs上特定唾液聚糖的功能意义和治疗潜力。" K( t# [# `$ Y2 k) @
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实体瘤的肿瘤微环境（TME）被多种非恶性细胞浸润，其中肿瘤浸润免疫细胞（TIICs），包括肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和肿瘤浸润髓系细胞，是抗肿瘤免疫的核心。在TME内，TIICs分化为表型和功能异质性的亚群，这些亚群受多种因素调控，包括空间组织和代谢重编程。% C  b, O- o9 G* L' a, P8 m& o
值得注意的是，某些TIIC亚群表现出受损的抗肿瘤活性甚至促肿瘤活性，导致癌症免疫逃逸和肿瘤进展。鉴于细胞组成的复杂性，TIICs的功能分析强烈依赖于细胞表面标志物来区分不同的TIIC亚群。一系列细胞表面蛋白——其中许多是功能性受体和配体——已被鉴定为用于TIICs表型分型的可靠标志物集。) N4 R8 r0 C0 b# y$ n6 ^, C. {
例如，程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）——一种负向调控抗肿瘤细胞毒性的免疫检查点——通常被用作耗竭T细胞的突出标志物。鉴定更多的表面标志物将有助于TIICs的功能分析及其分离以用于治疗应用。
# i; O- F$ O5 G: q7 Q+ G1 N除蛋白质外，细胞表面覆盖着一层致密的聚糖分子，形成称为糖萼的结构。聚糖除了作为结构组分外，还充当调节分子识别事件的功能配体。新出现的证据表明，细胞表面聚糖是TME中重要的调控因子。
. X" N  j- n, f$ p  M4 \5 x特别是，唾液聚糖——即以α2,3、α2,6和/或α2,8连接方式以唾液酸为末端的聚糖——通常在肿瘤细胞上过度表达，并通过以唾液苷连接特异性方式与免疫细胞上的唾液酸结合免疫球蛋白（IgG）样凝集素结合来调节免疫应答。同时，免疫细胞上的唾液聚糖受到动态调控，这具有重要的功能意义。这些发现提示，具有特定连接的唾液聚糖可能作为TIICs的功能调控因子。: ]# @5 S$ [% z1 s) l* @: O) |- a# ~
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图1.全文总结图（摘自Nature Chemical Biology ）
$ n& _( e: ]( J; y# kTIICs中唾液聚糖的分析受到高细胞异质性的阻碍，这使得将特定唾液聚糖与特定TIIC亚群中的细胞表型相关联具有挑战性。单细胞转录组学提供了在单细胞水平上定义细胞表型的强大手段；然而，唾液聚糖的表达无法从转录组中准确推断，因为聚糖不是由基因组直接编码的。7 D7 M% T" O$ R
因此，作者认为一种能够同时分析单细胞水平转录组和连接特异性唾液聚糖的方法将满足这一技术需求，并可能导致发现特定唾液聚糖作为TIICs表型分型的细胞表面标志物。
* `: z0 e, m; `5 ~8 q1 U) r+ w在此，作者报道了用于α2,3-和α2,6-连接唾液聚糖与转录组单细胞关联分析（scCAST_3&6）的方法的开发，该方法以连接特异性方式对唾液聚糖进行DNA条形码标记，用于多模式单细胞分析。将scCAST_3&6应用于小鼠黑色素瘤模型的TIICs，揭示了α2,3-和α2,6-唾液聚糖在不同的TIIC亚群中受到差异性调控。5 y0 d# M9 N8 E. U9 u1 M7 I
值得注意的是，作者发现α2,6-唾液酸化的下调（Sia2,6lo）可作为小鼠肿瘤中具有高亲和力的肿瘤特异性抗原（TSA）反应性瘤内CD8⁺ T细胞的细胞表面标志物。机制上，高亲和力T细胞激活强烈诱导St6gal1的转录下调，而低亲和力激活则效果较弱。9 _& T  f. g5 r! z
在功能上，α2,6-唾液酸化的下调暴露了CD8⁺ T细胞上的N-乙酰乳糖胺（LacNAc）部分，从而促进galectin-1的结合并触发凋亡。galectin-1的消融抑制了肿瘤生长，并增强了小鼠肿瘤中高亲和力TSA反应性CD8⁺ T细胞的存活。
4 \" Z0 V4 ]# Q$ E总之，这些发现将Sia2,6lo鉴定为小鼠肿瘤中瘤内高亲和力TSA反应性CD8⁺ T细胞的表面标志物，并展示了galectin-1如何选择性损害肿瘤特异性T细胞应答，从而突显了galectin-1作为癌症免疫治疗靶点的潜力。& f# u: v9 i. u! A" d) Y" q
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41589-026-02299-7/ j" H: S& ^/ a7 M& W1 v% F* Y
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