栾鑫/吴也/张卫东发现RIBOTAC扼住TNBC骨转移的咽喉

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Sci Adv：用小分子"剪掉"致癌microRNA，栾鑫/吴也/张卫东发现RIBOTAC扼住TNBC骨转移的咽喉
* c& r4 O0 n8 Y* P- ~1 y: B/ u1.        三阴性乳腺癌（TNBC）
6 T% L' I! s+ L2 b- D3 Y, K, ^2.        hsa-microRNA-301a-3p
3 o6 C8 k3 V/ {2 K' {3.        核糖核酸酶靶向嵌合体（RIBOTACs）
& S) m# k. |$ r& C3 [) I# i( ?来源：iNature 2026-09-07 12:37* t$ w3 Z' z" h# H
这些发现将hsa-microRNA-301a-3p鉴定为一个关键驱动因子，并证明了RNA靶向降解作为TNBC骨转移治疗策略的潜力。* p' _5 |* b7 d* ]+ x4 ~
三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性亚型，具有高骨转移倾向且治疗选择有限。尽管许多蛋白质驱动转移，但由于缺乏合适的结合位点，大多数仍无法被传统小分子药物靶向，这促使研究人员将兴趣转向上游的RNA调控因子。$ o" p. v8 A9 E, g  E7 j# v; u
2026年8月26日，上海中医药大学栾鑫，吴也和上海交通大学张卫东共同通讯在Science Advances 在线发表题为RIBOTAC-mediated degradation of hsa-microRNA-301a-3p suppresses TNBC bone metastasis的研究论文。7 X9 a7 _  [& {- a
该研究鉴定出hsa-microRNA-301a-3p是TNBC骨转移的核心调控因子。然而，当前基于核酸的疗法受限于不稳定性和低效递送。
. C# C5 M" v9 B! I+ c7 R* V4 q为克服这些挑战，作者设计了一种核糖核酸酶靶向嵌合体（RIBOTAC），该分子可招募内源性RNase L来降解初级转录本pri-microRNA-301a。该RIBOTAC有效降低了hsa-microRNA-301a-3p的水平，恢复了NEDD4L的表达，并促进了致癌蛋白YAP的降解，从而抑制了TNBC骨转移。
, K/ x; e' G0 g- ?7 ?  e这些发现将hsa-microRNA-301a-3p鉴定为一个关键驱动因子，并证明了RNA靶向降解作为TNBC骨转移治疗策略的潜力。3 p( J  |8 l  J& l( E8 v, w' R

7 K3 \& O- L7 l8 O/ X2 Q三阴性乳腺癌（TNBC）是最具侵袭性的乳腺癌亚型之一，占所有乳腺癌病例的15%–20%，其特征为早期复发、内脏和骨转移，以及对当前全身治疗的有限响应性。骨是最常见且最令人衰弱的转移部位之一，骨转移病灶可导致骨折、高钙血症和剧烈疼痛，严重损害患者的生活质量。$ H. N. I# V  N$ ?, ]
尽管化疗、免疫治疗和抗体药物偶联物取得了进展，但特异性预防或治疗TNBC骨转移的有效策略仍然缺乏。
  B0 X* W" Z* m# w新出现的证据表明，微小RNA（miRNAs）的失调在乳腺癌的发生和进展中发挥关键作用。通过控制转录后基因表达，miRNAs塑造了包括细胞增殖、迁移、上皮-间质转化（EMT）和转移定植在内的关键过程。
1 s7 r0 |8 X5 l* d- p多种致癌miRNAs——如hsa-microRNA-10b、hsa-microRNA-21和hsa-microRNA-155——已被牵涉于乳腺癌转移中。然而，驱动TNBC进展和骨定植的特异性miRNA回路仍未被充分定义。阐明这些TNBC特异性的致癌miRNA网络可能揭示转移的关键决定因素和治疗脆弱性。
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图1.在TNBC骨转移模型中，RIBOTAC可减少溶骨损伤和肿瘤负荷（摘自Science Advances）* @  J5 q, |9 m# @# T
在候选致癌miRNAs中，hsa-microRNA-301a-3p已成为多种恶性肿瘤（包括乳腺、胰腺、肾、胃和肺恶性肿瘤）中肿瘤侵袭性的强效驱动因子。升高的hsa-microRNA-301a-3p表达与乳腺癌患者的晚期肿瘤分期和较差的总生存期相关。
) Z$ O% M; y- t. w  G- u, n: C机制上，hsa-microRNA-301a-3p靶向多种肿瘤抑制基因，如PTEN、SMAD4、RUNX3、INHBA、BTG1和PHD3，从而激活支持癌症进展的多种下游信号通路。尽管生物信息学分析提示了涉及hsa-microRNA-301a-3p在乳腺癌中的调控回路，但这些预测尚未被验证，且其在TNBC骨转移中的作用尚未被系统研究。  S, N" x# a5 d4 O
尽管其具有治疗潜力，但hsa-microRNA-301a-3p的非编码性质阻碍了传统药物开发，因为它缺乏传统小分子靶向所需的结构明确结合口袋。这一局限性突显了针对致病RNA设计药理学策略的更广泛挑战。
, `, f) f! f$ g. k# {+ x近期RNA选择性降解的进展已使得通过药理学策略直接消除癌症中致癌RNA成为可能。在这些方法中，核糖核酸酶靶向嵌合体（RIBOTACs）已成为小分子驱动的RNA降解的创新平台。" \, a7 L9 X1 j& J# ~
RIBOTACs是双功能分子，将RNA结合配体与RNase L招募剂偶联，通过利用内源性核糖核酸酶活性实现靶RNA的选择性切割。与反义寡核苷酸或siRNAs相比，RIBOTACs扩展了可成药的转录组，使其包括此前“不可成药”的靶标，如致癌转录因子和非编码RNA。
- k9 g0 Z: I$ z' F) T9 X' \$ ?3 `: ]它们也展现出比其母体配体显著更高的选择性和效力，并在多种疾病模型中显示出强效疗效。尽管已有几种RIBOTACs被开发用于降解致病RNA，但其在实体瘤中的应用，特别是针对致癌miRNAs的靶向，在很大程度上仍未被探索，并代表了治疗开发的一个有前景的方向。9 y1 G0 t9 {% J# x4 V  X! W% g
在本研究中，结构引导的建模和分子对接揭示，阿米卡星结合pri-microRNA-301a的Drosha切割位点，从而使得能够设计一种基于阿米卡星的RIBOTAC，该分子可招募RNase L来降解靶RNA。
7 u& f) R/ q- s2 b6 {: c& r) I在TNBC骨转移的细胞和体内模型中，这种RIBOTAC显著降低了hsa-microRNA-301a-3p的表达，恢复了肿瘤抑制性E3泛素连接酶NEDD4L，并促进了YAP1的蛋白酶体降解，从而强效抑制了转移播散。
6 p0 ?! t/ U/ G% o总之，作者的发现将hsa-microRNA-301a-3p确立为TNBC转移的关键致癌驱动因子，并为其通过小分子选择性降解提供了概念验证。本研究突显了RIBOTACs作为靶向侵袭性和转移性乳腺癌中致癌非编码RNA的药理学策略的治疗潜力。
. [8 P. B( ^/ h参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeh7999
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