Acta Biomaterialia：类器官+纳米技术给出个体化答案

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免疫药用完肿瘤还在，继续等还是换方案？Acta Biomaterialia：类器官+纳米技术给出个体化答案$ r- G+ p8 |# T) r; u7 T
来源：生物谷原创 2026-09-09 14:45
- k9 R3 B# [+ Y: f+ P6 G: a: s  T借助患者来源胃癌类器官与自体免疫细胞共培养平台，研究发现免疫激活后五种化疗药物的肿瘤杀伤效率和免疫毒性差异悬殊，为个体化序贯治疗提供了依据。
7 L, a- J) ?% N4 p. j  {( b9 }免疫治疗给了不少晚期胃癌患者新的希望，但一个绕不开的现实是，很多人用上免疫药物之后，肿瘤并没有消失。残存的癌细胞依然在那里，接下来该继续观察还是换化疗，成了医生和患者家属最纠结的问题。
$ x3 e% G: I; ?问题的核心在于，免疫治疗之后的肿瘤内部环境已经和用药前完全不同了。T细胞被重新激活，炎症因子水平升高，整个微环境从冷变热。在这种新状态下用化疗药，效果会更好还是更差？对免疫细胞会不会造成伤害？传统的药物筛选模型给不了准确答案。( d2 q1 Y. a; ]5 U$ T' f; m* H
最近Acta Biomaterialia发表的一项研究给出了很有意思的线索。2 K" r. D7 ~! G* Z, G

2 Z9 W4 C! \' ]) C研究者从一位胃癌患者的手术标本中培养出肿瘤类器官，同时从患者外周血中分离出免疫细胞，把两者放在一起培养。然后用负载了抗PD-1抗体的纳米金笼进行温和加热和免疫激活，在体外模拟出免疫治疗之后的肿瘤微环境。结果显示，这种联合处理后，CD8阳性T细胞中激活标志物CD38阳性比例达到85.3%，CD69和Ki-67也显著上调，耗竭标志物维持在低位，说明这个模型确实复现了一个功能活跃的' G/ x, D* g% R$ q. g# g3 L% A
图1. 不同处理条件下CD8阳性T细胞激活标志物的表达。光热联合抗PD-1组的CD38、CD69和Ki-67阳性比例均显著高于各单一处理组，耗竭标志物TIM-3维持在较低水平。# l# p, j9 u' r; q0 s/ t
研究者在这个平台上测试了五种胃癌常用化疗药的表现。结果出来后，差异相当直观。3 d" [6 q# X* @/ ]. g, S7 W  P; d
奥沙利铂在免疫激活后半抑制浓度从692.5 nM降到了79.81 nM，缩了8.7倍，这意味着原来需要接近九倍的药量才能达到同等效果。氟尿嘧啶缩了4.9倍，多西他赛缩了3.1倍，伊立替康只缩了1.9倍，多柔比星基本没有变化。& e9 i5 R; `/ c6 ^2 a3 B1 g. T
但这还只是药效层面的变化，更值得关注的是免疫毒性。研究者分别测了肿瘤细胞和免疫细胞的死亡率后发现，五种药物在免疫激活后对肿瘤的杀伤力都有提升，但对免疫细胞的伤害差异巨大。奥沙利铂、氟尿嘧啶、多柔比星和多西他赛在免疫激活后，对免疫细胞的毒性反而低于非激活模型。而伊立替康在两个模型中对免疫细胞的杀伤都维持在52%左右，免疫激活也没能改变这一点。
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图2. 五种化疗药物在不同培养体系中的剂量反应曲线及免疫激活后肿瘤细胞与PBMCs死亡率比较。奥沙利铂在免疫激活后半抑制浓度降幅最大，多柔比星变化不明显。在各自半抑制浓度下，免疫激活模型的肿瘤细胞死亡率均高于非激活模型，但多数药物的PBMCs死亡率在免疫激活后反而降低。
5 H7 l) q" V, A+ _0 o5 A& @! c4 P这种差异背后的机制其实挺清晰。奥沙利铂能诱导免疫原性细胞死亡，激活cGAS-STING通路，相当于跟免疫治疗打了一个配合。多西他赛能上调肿瘤细胞表面的MHC-I分子，让T细胞更容易识别和攻击肿瘤，同时它对免疫细胞本身的伤害也相对较小。而伊立替康不具备诱导免疫原性细胞死亡的能力，增效空间有限，对免疫细胞的毒性却居高不下。
, q" l" A: ^" u/ E这项研究虽然目前仅基于一位患者的样本，但它展示了一条切实可行的路径：利用患者自身的肿瘤和免疫细胞，在体外模拟免疫治疗后的状态，为后续化疗提供个体化的筛选依据。随着这类平台的不断完善，晚期胃癌患者免疫治疗之后该换什么药，或许真的能从凭经验猜走向靠数据选。（生物谷Bioon.com）! K# Y) x  v9 m# X# Z: i
参考文献：
; _* o; Q. K" _2 a% V& {Yu Y, Chen W, Jia N, et al. An Immune-Activated Co-culture Model of Patient-Derived Gastric Cancer Organoids and Peripheral Blood Mononuclear Cells for Personalized Chemotherapy Screening. Acta Biomater. Published online August 30, 2026. doi:10.1016/j.actbio.2026.08.053
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