中国学者研究设计噬菌体复合水凝胶清除瘤内细菌以增强溶瘤免疫治疗效果

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Biomaterials：中国学者研究设计噬菌体复合水凝胶清除瘤内细菌以增强溶瘤免疫治疗效果) w1 n9 @& F: T! F# B- ^
1.        噬菌体复合水凝胶
( v3 F  `' m; h4 h) E. R9 x7 G2.        工程化溶瘤M13噬菌体（eM13）) _: O8 d8 |& \8 f( `9 C
3.        溶瘤病毒: j' C8 S# S% L( s& q4 j
来源：iNature 2026-09-10 14:522 K- _8 }4 ^2 i
该研究构建了一种噬菌体复合水凝胶，由工程化溶瘤M13噬菌体（eM13）与大肠杆菌噬菌体TequatrovirusYZ2组成。该水凝胶可选择性清除瘤内大肠杆菌，增强抗肿瘤免疫，进而抑制乳腺癌进展与转移。
! t; ]7 m& ^& l: P, O- V& d7 d. n溶瘤病毒可作为原位肿瘤疫苗，通过诱导抗原释放以增强抗肿瘤免疫。特定瘤内细菌会加剧免疫抑制，但尚不明确这类细菌对溶瘤免疫治疗的影响。
$ t( g) h  Q7 Q- f4 U0 x2026年9月3日，青岛市中心医院Chen Gang、青岛大学曹洁、山东大学Xu Yuehua共同通讯在Biomaterials 在线发表题为Hybrid bacteriophage hydrogels deplete intratumoral bacteria to potentiate oncolytic immunotherapy的研究论文。
/ a5 P, _, D3 O. v% J( \9 z该研究构建了一种噬菌体复合水凝胶，由工程化溶瘤M13噬菌体（eM13）与大肠杆菌噬菌体TequatrovirusYZ2组成。该水凝胶可选择性清除瘤内大肠杆菌，增强抗肿瘤免疫，进而抑制乳腺癌进展与转移。- i5 @6 V" g+ X' Y. Z
研究将光敏剂CyI偶联至YZ2得到YZ2CyI（YC）；借助pH响应型配位分子，通过动态席夫碱键交联YC与eM13，制备得到该水凝胶。在酸性肿瘤微环境中，eM13与YC可逐步释放，分别实现靶向溶瘤与清除大肠杆菌。清除瘤内细菌能够促进树突状细胞、CD8⁺T细胞活化，同时抑制具有免疫抑制作用的M2型巨噬细胞、调节性T细胞及髓系来源抑制细胞。
* I& x" S5 `7 o4 ?在低免疫原性三阴性乳腺癌模型中，清除瘤内大肠杆菌可增强溶瘤治疗效果，抑制肿瘤进展、复发与转移。值得注意的是，该噬菌体制剂安全性良好，不会扰乱肠道菌群稳态，在存在微生物浸润的肿瘤中具备临床应用潜力，可提升溶瘤免疫治疗的疗效。8 u- j( p8 k- z( }, g

# @/ U4 H% C* `  N4 O/ ?0 k2 w溶瘤病毒（OVs）疗法利用病毒选择性感染并裂解肿瘤细胞，同时不损伤正常组织。OVs可在瘤内高效复制，直接破坏恶性细胞，更为关键的是能够诱导免疫原性细胞死亡（ICD）。该过程释放肿瘤相关抗原（TAAs），增强树突状细胞（DCs）的抗原呈递能力，激活细胞毒性T淋巴细胞，进而构建全身性抗肿瘤免疫应答。
- k* y1 \4 C! h& sH101（腺病毒）、T-VEC（单纯疱疹病毒）、Rigvir（人肠道致细胞病变孤儿病毒）等多种OVs已在多种肿瘤中展现出临床获益。然而，肿瘤可招募调节性T细胞（Tregs）、髓系来源抑制细胞（MDSCs）、M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等免疫抑制细胞，构建免疫抑制肿瘤微环境（ITME），以此逃逸免疫攻击。这种免疫抑制效应会显著限制溶瘤免疫治疗的疗效。因此，克服肿瘤诱导的免疫抑制，是提升溶瘤免疫治疗潜力的核心策略。
4 J( Y7 Y% a% ^* f7 q. ?4 l近期研究发现，瘤内细菌是肿瘤微环境（TME）中一类新兴组分，颠覆了肿瘤组织无菌的传统认知。更多研究证实这类细菌在肿瘤免疫调控中发挥关键作用。例如，乳杆菌可在食管鳞癌中构建ITME；在口腔鳞癌中，具核梭杆菌可促进M2型TAMs极化，促成ITME。
. x& k/ D' f! I$ i  u+ [% k此外，具核梭杆菌表达的Fap2可与NK细胞、T细胞等免疫细胞表面的免疫球蛋白及免疫受体酪氨酸抑制基序结构域发生相互作用，抵抗NK细胞对人肿瘤细胞的杀伤，进一步加重结直肠癌的ITME。相较于其他恶性肿瘤，乳腺癌的细菌丰度更高。乳腺癌中富集的变形杆菌大肠杆菌，会降低T细胞与M1型TAMs的占比，同时上调M2型TAMs水平。5 I. n7 W( F$ l) l6 O
本团队前期研究表明，乳腺癌组织中的大肠杆菌感染可上调IL10、TGFβ等免疫抑制因子，同时使MDSCs与PDL1阳性细胞数量显著增加。综上，瘤内细菌可重塑TME，加剧免疫抑制并加速肿瘤进展。抗生素虽可抑制瘤内细菌，但全身给药存在扰乱肠道菌群、诱导多重耐药的风险。/ x+ \8 I2 l* Q/ e3 i. [+ I
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图1 YZ2噬菌体及工程RGD-M13-3C（eM13）基于噬菌体的水凝胶平台增强溶瘤免疫治疗示意图（摘自Biomaterials）, t2 M4 u+ p: r
噬菌体是一类广泛存在的细菌病毒，可作为抗生素替代方案用于细菌感染干预，具备特异性强、生物安全性良好、易于规模化制备等优势。噬菌体严格的宿主特异性保障了其优异的生物安全性；依据与宿主的相互作用，噬菌体可分为烈性噬菌体与温和噬菌体。; _2 [( y+ E, p7 j4 k0 i5 M& r
烈性噬菌体以宿主细菌为增殖“工厂”，在菌体内复制并诱导细菌裂解。该团队前期分离得到属于Tequatrovirus属的裂解型大肠杆菌噬菌体YZ2，YZ2可特异性感染并在大肠杆菌内复制，具备天然靶向能力。
& s& c$ h$ ]. S( {7 ]! W除此之外，M13噬菌体常被用于基因工程研究，呈圆柱形，长度0.8～0.9 μm，直径6～7 nm，基因组为单链DNA，包含pIII、pVI、pVII、pIX、pVIII五种衣壳蛋白。其中pIII蛋白常借助噬菌体展示技术用于外源肽展示。塞内卡谷病毒（SVV）属于溶瘤病毒，其3C蛋白在溶瘤过程中起到关键作用。- B  L, D; S* M/ g: g
作者前期将精氨酸甘氨酸天冬氨酸肽（RGD）与3C两个关键功能基因整合至M13基因组，成功构建工程化M13噬菌体（eM13）。eM13可展示RGD肽，靶向肿瘤细胞高表达的αvβ3整合素受体，大幅提升靶向特异性；同时eM13能够在真核细胞中表达溶瘤3C基因，实现肿瘤细胞裂解。上述特性使eM13成为靶向肿瘤治疗的新型溶瘤病毒候选载体。  t& Q/ ^6 x! K; h% y
已有研究中，该团队通过在Cy7中引入重原子碘进行化学修饰，得到碘化菁染料衍生物CyI；光照条件下CyI可有效清除瘤内细菌，但CyI水溶性较差，且缺乏对瘤内细菌的精准靶向识别能力。! p* |2 D) ^, c7 M
该研究为提升抗菌效果，通过酰胺化反应将大肠杆菌特异性噬菌体YZ2与光敏剂CyI偶联，制备YZ2CyI（YC）；随后以原儿茶醛铁（PA@Fe）作为交联剂，介导动态席夫碱键形成，将YC与工程化eM13共孵育，构建噬菌体复合水凝胶（YCeM13凝胶）。瘤内注射后，YCeM13凝胶中的pH响应型邻苯二酚铁配位键与动态席夫碱键在TME中发生断裂，释放eM13与YC。# ^  A$ Y- k0 R- o
eM13通过表达3C蛋白实现溶瘤，发挥抗肿瘤效应；YC可特异性靶向瘤内细菌，借助光抗菌效应清除细菌。靶向清除这类细菌能够逆转免疫抑制状态，提升溶瘤免疫治疗效果。该噬菌体复合水凝胶可同时缓解TME内的免疫抑制、增强免疫激活，为晚期、复发转移性乳腺癌提供极具潜力的治疗策略。
5 M. |$ X1 n4 X) N5 c* v8 u. G+ }参考消息：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961226006228
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