华中科技大学张林团队发现TNFRSF19让三阴性乳腺癌对阿霉素"脱敏"

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Adv Sci：唤醒"沉默"的抗癌基因：华中科技大学张林团队发现TNFRSF19让三阴性乳腺癌对阿霉素"脱敏"
/ J8 F/ s  D8 S0 Q来源：iNature 2026-09-12 11:09
$ h9 y) T# ]2 M7 o, Y' R阿霉素仍是三阴性乳腺癌（TNBC）化疗方案中的核心药物，但化疗耐药极大限制了其临床疗效。
4 V  h& C5 C3 E, ^阿霉素仍是三阴性乳腺癌（TNBC）化疗方案中的核心药物，但化疗耐药极大限制了其临床疗效。
7 u5 m: Z6 J6 A2 {2026年8月31日，华中科技大学张林唯一通讯在Advanced Science在线发表题为“Epigenetic Reactivation of TNFRSF19 Suppresses Mitophagy and Sensitizes Triple-Negative Breast Cancer to Doxorubicin”的研究论文。本研究发现肿瘤坏死因子受体超家族成员19（TNFRSF19）是一处表观遗传沉默基因，该基因对阿霉素药物应答起到关键调控作用。整合癌症基因组图谱（TCGA）、基因表达综合数据库（GEO）及临床队列数据综合分析显示：经阿霉素治疗的TNBC患者中，TNFRSF19高表达预示更佳的病理完全缓解率与更长生存期。: _: h6 B' U! c8 w- ~( \
TNFRSF19通过自身胞内结构域结合转化生长因子β受体1（TGFBR1）的激酶结构域，破坏TGFBR1 SMAD3复合物形成，进而抑制SMAD3磷酸化、核转位，以及PTEN诱导激酶1（PINK1）的转录激活。该过程抑制PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，引发线粒体功能紊乱、ROS蓄积，使阿霉素诱导的DNA损伤效应进一步放大。TNBC中TNFRSF19因DNA高甲基化出现表达下调；地西他滨可通过启动子去甲基化恢复其表达，在体外细胞与体内动物模型中均能提升阿霉素的治疗效果。综上，本研究证实TNFRSF19是调控线粒体自噬的关键表观遗传分子，其有望成为预判TNBC患者阿霉素疗效的生物标志物，同时也是逆转TNBC阿霉素耐药的潜在治疗靶点。( @% g4 P6 ~  P, _) n5 {

! o, n& D: _/ W5 e2 S/ o三阴性乳腺癌（TNBC）的特征为雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）以及人表皮生长因子受体2（HER2）均呈阴性表达，是恶性程度最高的乳腺癌亚型之一，该疾病易早期复发、发生远处转移，且好发于年轻女性。由于受体缺失，内分泌治疗与HER2靶向治疗均无效，TNBC的治疗手段仅限于手术、化疗与放疗。以蒽环类药物为基础的化疗，尤其是阿霉素是TNBC一线治疗的核心方案。尽管该疗法能够降低乳腺癌10年死亡率，但固有耐药或获得性化疗耐药极大限制了阿霉素的临床疗效。克服阿霉素耐药仍是亟待解决的难题，亟需开发新策略提升肿瘤化疗敏感性。# Q5 x, L8 r: @; z( C( [
线粒体自噬是一种选择性自噬过程，可清除受损线粒体，避免ROS、线粒体DNA以及凋亡激活因子释放至胞质，以此维持细胞稳态，实现线粒体质量控制。线粒体自噬通常被视作维持细胞稳态的防御机制。通过清除功能异常的线粒体，线粒体自噬可减轻氧化应激，在代谢应激条件下维持线粒体功能，从而促进癌细胞存活，帮助肿瘤细胞适应恶劣微环境。阿霉素等化疗药物可诱导线粒体应激与ROS蓄积，触发保护性线粒体自噬，减轻氧化损伤、抑制细胞凋亡，最终介导耐药。在TNBC中，线粒体自噬抑制剂可通过调控凋亡通路提升阿霉素敏感性。综上，抑制线粒体自噬是逆转TNBC阿霉素耐药极具前景的策略。
. c/ j! s" \  a2 L- [6 \% ATNFRSF19基因定位于13q12.12，属于肿瘤坏死因子受体超家族，具备多种生理功能，参与调控轴突生长、细胞增殖、分化以及细胞死亡。TNFRSF19在肿瘤中发挥环境依赖性的双重作用：在鼻咽癌、黑色素瘤以及胶质母细胞瘤中充当癌基因；而在口腔鳞癌、肝癌、胃癌和肺癌中则发挥抑癌基因作用。包含TNFRSF19结构域的CAR T细胞可有效治疗B细胞恶性肿瘤，凸显该分子作为治疗靶点的潜力。本团队前期研究证实TNFRSF19在TNBC中发挥抑癌作用，且该基因在肿瘤组织中表达下调，但该分子在TNBC化疗耐药中的作用尚未得到充分探究。
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& v! P4 N7 U" [' f9 B# l; p地西他滨可在体内提升肿瘤对阿霉素的药物敏感性（摘自Advanced Science ）
4 N" E) f' H. @) Q& d8 q1 E8 d本研究证实，TNFRSF19是TNBC中发生表观遗传沉默的基因，该基因高表达与阿霉素治疗患者更好的病理完全缓解及生存结局相关。本研究揭示一种全新机制：TNFRSF19破坏TGFBR1 SMAD2/3复合物形成，抑制SMAD3介导的PINK1转录，进而阻断PINK1/Parkin通路依赖的线粒体自噬。此外，实验数据表明，通过DNA去甲基化实现TNFRSF19的表观重激活能够提升肿瘤化疗敏感性。以上结果提示，重激活TNFRSF19有望成为改善TNBC阿霉素治疗应答的潜在干预手段。
* u! [- P" p3 C( V参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.77529
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