东南大学季明亮发现一群PTGS2高表达巨噬细胞推动骨关节炎

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Cell子刊：关节里的"促衰老信使"：东南大学季明亮发现一群PTGS2高表达巨噬细胞推动骨关节炎$ t- a# l6 |0 ~! s$ S$ v" t
来源：iNature 2026-09-12 10:07
, n* P3 n& u) A( N本研究对自然衰老小鼠关节组织开展单细胞RNA测序，筛选出一类高表达PTGS2的巨噬细胞亚群，该亚群与关节衰老密切相关。
! i9 L+ X% }( z2 a- ^$ m巨噬细胞参与骨关节炎（OA）的发病过程，但特定巨噬细胞表型如何调控软骨细胞衰老尚不明确。
3 \( v0 @' f- S2026年8月27日，东南大学季明亮唯一通讯在Cell Reports在线发表题为“Targeting pro-senescent PTGS2+ macrophages alleviates chondrocyte senescence and osteoarthritis progression”的研究论文。本研究对自然衰老小鼠关节组织开展单细胞RNA测序，筛选出一类高表达PTGS2的巨噬细胞亚群，该亚群与关节衰老密切相关。在手术诱导OA动物模型中，谱系示踪实验证实此类巨噬细胞数量显著升高；利用白喉毒素受体工具小鼠特异性清除该类细胞后，软骨细胞衰老程度减轻，OA病变进展得到抑制。
0 A9 x4 Q* a  B. YPTGS2⁺巨噬细胞分泌的THBS1通过SDC4介导的细胞周基质相互作用，并至少部分依赖TGF-β信号通路，诱导软骨细胞衰老。巨噬细胞特异性敲除Thbs1基因可下调软骨细胞衰老标志物表达，缓解类OA退行性病变。糖酵解通路产生的乳酸增多，使THBS1蛋白262位赖氨酸（K262）发生乳酸化修饰；该修饰会减弱NEDD4介导的泛素化降解，提升THBS1蛋白稳定性。关节腔内靶向清除高PTGS2巨噬细胞可抑制软骨细胞衰老、延缓OA进展。上述研究建立了巨噬细胞代谢重编程与促衰老分泌通路之间的关联，为OA提供一种局部给药干预策略。
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  W( E$ w7 @% a3 X衰老是骨关节炎（OA）的首要危险因素。关节微环境内免疫细胞与结构细胞协同互作，共同维持膝关节稳态；衰老会打破该平衡，诱发慢性低度炎症与免疫紊乱。组织内衰老细胞大量蓄积是OA发生的重要诱因，会破坏软骨组织结构完整性与功能稳态。巨噬细胞是组织微环境的核心调控细胞，巨噬细胞衰老是细胞衰老与免疫衰老的重要特征。巨噬细胞衰老能够促成促衰老微环境的形成，并可诱导周边非衰老细胞发生继发性衰老。尽管传统研究多基于M1/M2二元极化框架阐释巨噬细胞代谢特征，但单细胞RNA测序研究揭示巨噬细胞存在多维激活状态。因此，解析衰老巨噬细胞如何参与促衰老微环境的构建，有望为OA治疗开发极具潜力的干预策略。8 w+ {$ q* G( Z4 g' }- m- J( ~1 }
本研究借助单细胞RNA测序，在老年小鼠滑膜组织中鉴定出一类高表达PTGS2的巨噬细胞亚群，该亚群具备促炎分泌组特征。Ptgs2基因编码环氧合酶 2（COX 2），是前列腺素生物合成的关键酶，该基因在炎症状态下表达上调。Ptgs2上调是公认的炎症标志物，也是非甾体抗炎药（NSAIDs）的主要作用靶点；但现有靶向该分子的治疗手段仅能缓解症状，无法阻断疾病进展，该现象可能源于药物缺乏细胞特异性。目前尚不清楚Ptgs2的表达仅仅代表广泛的炎症状态，还是标记一类具备致病功能的特殊巨噬细胞亚群。据此提出假说：PTGS2⁺巨噬细胞参与构建促衰老炎症微环境，该假说也可以解释选择性COX 2抑制剂在OA治疗中仅能部分获益、却难以改变病程的现象。
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2 A! Z/ R% a3 w1 k( K1 @0 m  T图形摘要（摘自Cell Reports ）
' b/ f! e2 B+ x- K3 S4 I/ d. |虽然OA属于慢性炎症性疾病，但靶向IL 1β、TNF α等经典炎症因子的药物临床疗效有限，提示关节内还存在其他尚未被发现的分子驱动炎症级联反应。本研究证实血小板反应蛋白1（THBS1）是巨噬细胞分泌的非经典介质，可在巨噬细胞 软骨细胞互作微环境中介导软骨细胞衰老。实验数据表明，THBS1的分泌与巨噬细胞代谢状态相关，而并非仅仅由炎症激活所驱动。该机制说明，THBS1属于巨噬细胞介导的促关节衰老程序组分，该程序可不依赖传统炎症通路加速关节衰老。基于上述研究结论，研究提出治疗假说：广谱抗炎治疗因缺乏细胞层面精准性，治疗效果有限。氯膦酸脂质体清除巨噬细胞的手段早已为免疫调控提供概念验证，但该方法会无差别清除致病性与修复性巨噬细胞亚群。因此，本研究构建一种靶向脂质体递送系统，优先调控Ptgs2⁺巨噬细胞。本研究提示，相比于广谱抑制炎症，精准靶向致病细胞靶点，可减弱OA中促衰老的巨噬细胞 软骨细胞信号交互。4 N2 [# O4 i, K5 r) @
参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117907: u& ~7 N( W" k- Y
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