王敏先等提供基因证据，强力支持联合靶向Lp(a)和LDL-C以降低冠心病风险

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Nature子刊：王敏先等提供基因证据，强力支持联合靶向Lp(a)和LDL-C以降低冠心病风险
. x* U) c" o. J0 k5 i3 G; y来源：iNature 2026-09-13 14:33
3 ~+ G: D% d: T4 `遗传学证据一致表明，同时降低两者可带来叠加的、远超单一靶点的心血管保护效应，且未发现明显安全性问题，为未来联合降脂疗法的开发提供了有力的概念验证。
! }- F  C1 D0 ?不同的遗传机制调控脂蛋白(a)（Lp(a)）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）促进动脉粥样硬化。同时靶向两者是否能提供叠加的心血管获益尚不清楚。2 A: W' I. }7 \) A3 x$ g  A
2026年9月3日，中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）王敏先、哈佛大学Akl C. Fahed教授与武汉大学刘金平共同通讯在Nature Cardiovascular Research在线发表题为“Genetic evidence supports the combined targeting of lipoprotein(a) and LDL cholesterol to reduce coronary artery disease risk”的研究论文。该研究利用大规模人群遗传数据（UK Biobank 408,039人，MGB Biobank 65,171人），通过分析LPA和PCSK9基因的功能缺失变异以及构建Lp(a)和LDL-C的多基因遗传评分，系统模拟了终身降低Lp(a)和LDL-C对冠心病风险的影响。遗传学证据一致表明，同时降低两者可带来叠加的、远超单一靶点的心血管保护效应，且未发现明显安全性问题，为未来联合降脂疗法的开发提供了有力的概念验证。
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( V$ x6 V9 S6 L降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是降低冠状动脉疾病（CAD）风险最有效的药理学干预措施。然而，尽管使用他汀类药物或更强效的前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型抑制剂（PCSK9i）积极降低LDL-C，CAD的显著残余风险仍然存在。脂蛋白(a)（Lp(a)）是动脉粥样硬化的独立致病因子，其致动脉粥样硬化潜力比LDL-C高五倍。Lp(a)水平升高也非常普遍。约20%的人群按常规阈值存在Lp(a)水平升高，这与CAD风险增加约50%相关。
: |+ ]. M4 [& {* s3 j观察性研究注意到，随着Lp(a)升高幅度增大，风险呈连续梯度增加，在最高Lp(a)浓度时风险可达四倍。更重要的是，Lp(a)相关风险似乎与LDL-C风险叠加，即使在LDL-C水平极低时仍持续存在。这些观察结果提示，同时强效降低LDL-C和Lp(a)可能进一步减少CAD残余风险。; v$ f, ]% j2 ^) O+ \

) y: j( y) W. c" Y低水平脂蛋白（a）和LDL-C对冠心病风险的定量效应大小估计（图源自Nature Cardiovascular Research）
0 s. x% e4 x. \在此，研究人员利用LPA和PCSK9中编码功能缺失变异以及与Lp(a)和LDL-C水平相关的遗传评分，评估降低Lp(a)和LDL-C对冠状动脉疾病（CAD）风险的影响。在来自英国生物银行（UK Biobank）的408,039名个体中，LPA或PCSK9功能缺失变异携带者的CAD风险低于非携带者（优势比（OR）分别为0.91和0.81）。' q8 k8 N3 D$ ]; p; @. v: k& j
两种变异均携带者的CAD风险更低（OR 0.73）。在双因素遗传评分分析中，遗传性降低Lp(a)和LDL-C对CAD风险的降低效果（OR 0.70）强于单独任一性状（OR分别为0.85和0.81）。在他汀类药物使用者中，Lp(a)降低与CAD风险呈线性相关。全表型组关联研究显示，联合治疗与心脏代谢获益相关，且无不良反应。叠加获益在马萨诸塞总医院布里格姆生物银行（Mass General Brigham Biobank）的65,171名个体中得到了验证。
/ v; }7 v6 d) V0 ^1 Z参考消息：https://www.nature.com/articles/s44161-026-00865-90 q9 Q: S' Z& Y1 a/ G. X

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