郑州大学杨庆岭团队揭示卵巢衰老新机制并提出潜在治疗靶点

yinfuhua

Nat Aging：郑州大学杨庆岭团队揭示卵巢衰老新机制并提出潜在治疗靶点4 x! x& }7 ?6 O& ?5 G1 p1 l
来源：iNature 2026-09-13 09:06
- w# ]/ y9 |) }' Z. t& c该研究表明，卵母细胞中的线粒体 DNA（mtDNA）泄漏至细胞质，可激活 cGAS-STING 信号通路，从而驱动卵巢衰老。
0 u+ H# l: g! t: v7 H; |9 `卵巢衰老早于多个器官功能的衰退，具体表现包括卵泡储备下降、卵母细胞质量降低及慢性炎症增加。# E( z7 T6 e2 Q1 O) E9 P7 E. W
2026年8月28日，郑州大学杨庆岭团队在Nature Aging在线发表题为“Mitochondrial DNA leakage in oocytes activates cGAS-STING signaling to drive ovarian aging”的研究论文。该研究表明，卵母细胞中的线粒体 DNA（mtDNA）泄漏至细胞质，可激活 cGAS-STING 信号通路，从而驱动卵巢衰老。并进一步揭示了抑制 cGAS-STING 信号通路可改善卵巢功能障碍，提高老年小鼠生育能力。; l- {4 W, o1 f( l" {

. g4 Q5 x- y5 {( W3 D6 M, S卵巢衰老早于大多数其他器官的衰老，深刻影响女性生殖健康和整体福祉。尽管其临床意义重大，启动和驱动卵巢衰老的机制仍不明确。成熟卵母细胞是体内最大且线粒体最丰富的细胞，依赖于线粒体健康来维持细胞稳态，以支持成功受精和早期胚胎发育。由于其特殊的线粒体负荷和有限的mtDNA修复能力，成熟卵母细胞特别容易受到年龄相关线粒体功能障碍的影响，表现为膜电位丧失、氧化还原稳态破坏和线粒体基因组维护受损。
* Q4 w) r6 {3 {0 }; y近期研究将线粒体功能障碍与先天免疫应答激活联系起来。随着年龄增长，细胞积累mtDNA突变，可促进mtDNA泄漏到细胞质中并触发“抗病毒”cGAS-STING通路——先天免疫的核心组成部分。感知胞质双链DNA（dsDNA）后，cGAS合成cGAMP，进而激活STING并诱导I型干扰素（IFNs）和其他促炎细胞因子。cGAS-STING机制已在外周器官和大脑中被证实，在这些部位它参与年龄相关炎症和功能衰退。  t2 D$ X) h6 L5 x+ k) Z" f
8 B5 f$ Z) r1 M. A
mtDNA渗漏诱导的cGAS-cGAMP-STING信号驱动卵巢炎症和衰老的模型（图源自Nature Aging ）
" B2 G% Q! j1 h8 T# v. T' Q$ n该研究表明，衰老卵母细胞通过增加线粒体DNA（mtDNA）泄漏而积累胞质mtDNA，激活环状GMP-AMP合酶（cGAS）通路产生cGAMP，并触发干扰素基因刺激因子（STING）信号传导。值得注意的是，卵母细胞来源的cGAMP可通过间隙连接传递至周围颗粒细胞（GCs），同样激活GCs中的STING信号。为模拟年龄相关的线粒体功能障碍，构建了卵母细胞特异性Tfam基因敲除小鼠，该模型重现了mtDNA泄漏、卵母细胞和GCs中STING通路激活、炎症和加速的卵巢功能障碍。
* H4 h' j. M8 O3 q- N( n. o还使用Opa1敲低和Pink1缺失卵母细胞作为互补的线粒体应激模型，在两种情况下均观察到mtDNA泄漏和cGAS-STING激活。值得注意的是，在Tfam突变体中卵母细胞特异性敲除Cgas或使用H-151药理学抑制STING可改善卵巢功能障碍。这些发现确立了卵母细胞mtDNA泄漏作为卵巢衰老的因果驱动因素，并将cGAS-STING信号提名为一治疗靶点。( ~( f% V: \6 `& W: e- M1 \$ D
参考消息：https://www.nature.com/articles/s43587-026-01195-y- n( L9 D6 b  H3 {0 I

. }7 ]" @' {+ P: X& E& V% [