Adv Sci：香港中文大学黄子隽/于君发现结直肠癌治疗新靶点

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Adv Sci：香港中文大学黄子隽/于君发现结直肠癌治疗新靶点
( A& }5 b8 f6 c+ S0 M! X# I( p* S1 {* q# G1.        结直肠癌（CRC）  Z1 q* H2 ~) e: e: k, b
2.        BCL9L
$ S4 C# C0 J# ^, k2 ^6 w* L3.        METTL35 C0 |) t- @7 e& E
来源：iNature 2026-09-15 15:42" ^0 d, d. ?+ d, @: J$ y
本研究进一步证实BCL9L是KRAS突变 METTL3轴的关键下游分子，BCL9L通过促进调节性T细胞（Treg）扩增推动CRC进展。  y  s, A! {; M- F( L+ t# h9 V
结直肠癌（CRC）中基因突变与表观转录组修饰之间的相互作用尚不明确。
  e0 N4 q9 D0 n* s& y0 Z2026年9月9日，香港中文大学黄子隽、于君共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Mutant KRAS-m6A Epitranscriptome Axis Promotes Colorectal Cancer and is a Therapeutic Target的研究论文。
3 w% F" T! {( X! B4 H& O本研究发现，存在于约40%~50%CRC患者体内的KRAS突变属于驱动突变，可介导异常表观转录组重塑。在人CRC临床样本中，KRAS突变与mRNAm6A修饰水平升高存在相关性；在分别表达野生型KRAS与突变型KRAS的等基因CRC细胞及动物模型中，突变KRAS细胞/小鼠体内m6A修饰水平显著上调。
/ N: e- [4 J2 b! T! A# V突变KRAS通过抑制m6A甲基转移酶METTL3经p62介导的选择性自噬降解，稳定METTL3蛋白，进而上调m6A修饰水平。联合RNA-seq、m6A-seq与RIP-seq测序分析鉴定出BCL9L是突变KRAS调控m6A修饰的下游靶基因。, K) c- F( [6 ?+ i
突变KRAS促进METTL3依赖的BCL9Lm6A甲基化修饰，并通过YTHDF1介导增强BCL9L翻译效率，最终提升BCL9L蛋白表达量。机制层面，METTL3-m6A-BCL9L信号轴促进TGF-β1/β2/β3分泌，使肿瘤微环境中免疫抑制性调节性T细胞（Treg）大量富集。
4 \- S$ e) g( X动物移植瘤实验显示，敲除BCL9L可显著抑制KRAS突变型CRC在小鼠同种移植瘤模型及CD34⁺人源化免疫小鼠异种移植瘤模型中的生长，同时减少Treg浸润、激活Th1型免疫应答。
1 O9 T$ d+ |& p) |最后，本研究证实利用STC-15或STM2457药物抑制METTL3，可与KRAS突变抑制剂产生协同抗肿瘤效果，抑制小鼠体内KRAS突变型结直肠癌进展，为提升KRAS突变型CRC靶向药疗效提供极具前景的联合治疗方案。' Q/ [: t% G: p) C5 V0 ]  D- y5 Y

6 a; F4 G4 I0 k6 o结直肠癌（CRC）是全球高发恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的主要原因。尽管化疗与分子靶向治疗已取得长足进步，但晚期或转移性CRC患者预后通常较差，5年生存率不足12%。结直肠肿瘤发生起始于抑癌基因APC失活（发生率90%）；而KRAS突变作为第二次打击事件（发生率40% 50%），驱动结直肠腺瘤向癌进展。4 d- L1 B! N5 v4 ]: s+ _
不仅如此，KRAS突变会造成CRC患者对抗表皮生长因子受体（anti EGFR）治疗的原发性耐药，同时也与免疫检查点阻断（ICB）治疗应答不佳相关。针对KRAS突变型CRC的治疗仍是尚未被满足的临床需求。
9 Q/ h7 A( e; d$ C' ^6 e尽管很早就认识到KRAS是CRC中关键的致癌驱动因子，但靶向KRAS一直是巨大的治疗难题。事实上，数十年来KRAS被认为是“不可成药”靶点。全球首创的KRASG12C抑制剂，是肿瘤KRAS靶向治疗领域的重大突破。
& E. b3 _' K  n. W# x然而，虽然KRASG12C抑制剂在肺癌与胰腺癌中取得临床成效，但其在CRC中的应答率却不尽如人意。联合用药被认为是KRAS突变型CRC的重要治疗方向，近期索托雷塞联合帕尼单抗获批用于KRASG12C突变CRC即是实例。
& u/ F: T* E) H: @' r. ?) d2 E但即便采用KRAS与EGFR双重靶向方案，治疗耐药依旧是难以回避的难题。因此，开发能够提升CRC对KRAS抑制剂应答的新型策略具有十分紧迫且重要的现实意义。
; i- S) }0 d. C, W6 c, s8 E# l( MCRC的发生发展是遗传、表观遗传以及表观转录组改变共同作用的结果。RNA的N6 甲基腺苷（m6A）是人体内丰度最高的mRNA修饰方式，调控mRNA剪接、稳定性以及翻译效率。6 {6 |: Z- R) L7 D/ D5 n; V. n7 z1 m  d) _
m6A修饰由相关酶系精密调控，m6A在肿瘤中发挥决定性作用，可促进细胞增殖、维持干细胞特性，并调控肿瘤微环境。目前多条研发管线已出现特异性靶向METTL3调控分子的候选药物。但KRAS突变与m6A修饰之间潜在的相互作用尚未得到研究。5 E, y2 `" W" ?" N* H2 \
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联合靶向 METTL3 与突变型 KRAS 可协同抑制肿瘤生长（摘自Advanced Science ）
5 u' u6 r" d, |6 S: g9 C- o9 O$ ^0 l本研究揭示了CRC中尚未被报道的KRAS突变与m6A之间的关联。在CRC患者样本、动物模型以及CRC细胞系中，KRAS突变伴随m6A修饰水平升高，同时m6A写入蛋白METTL3表达上调。KRAS突变可抑制METTL3经自噬途径降解，进而提高METTL3蛋白稳定性。
' }# m: R+ [$ c  x% ~9 V# ^本研究进一步证实BCL9L是KRAS突变 METTL3轴的关键下游分子，BCL9L通过促进调节性T细胞（Treg）扩增推动CRC进展。最后，药物同时靶向突变KRAS与METTL3可产生协同抑瘤效果，为KRAS突变型CRC提供极具前景的治疗思路。3 Z  H0 {+ [8 u1 d6 A* W; j
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.77627
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