秦鸿雁等发现饱和脂肪酸经ACLY棕榈酰化桥接巨噬脂质代谢与染色质乙酰化重编程

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Cell子刊：空军军医大学秦鸿雁等发现饱和脂肪酸经ACLY棕榈酰化桥接巨噬脂质代谢与染色质乙酰化重编程: C0 ~% @% B1 s. Y8 x9 R! y
1.        肝细胞癌（HCC）
. F2 Z* J( G% t- \5 }' e2.        巨噬细胞
. P6 s0 }0 W1 ]1 B- u9 }3.        ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）$ U2 l; [2 G- G9 @3 _4 D. I) I
来源：iNature 2026-09-15 14:071 m. d, Q2 F( m: C
本研究阐明ACLY棕榈酰化是连接巨噬细胞脂肪酸代谢与组蛋白乙酰化重编程的关键节点，为开发以巨噬细胞为靶点的HCC免疫治疗策略提供新思路。1 k5 p6 R8 @. n4 A7 K
肿瘤微环境（TME）会通过降低染色质可及性驯化巨噬细胞功能。ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）活化并发生核转位后，可将柠檬酸转化为乙酰辅酶A，为组蛋白乙酰化提供必需底物，但该过程调控巨噬细胞重编程的内在机制尚不明确。
9 f) V3 D6 p% _/ N- a* m+ I2026年9月3日，空军军医大学秦鸿雁、刘雷、赵俊龙共同通讯在Cell Reports（IF=7.7）在线发表题为ACLY palmitoylation reprograms macrophages histone acetylation rewiring to repress hepatocellular carcinoma的研究论文。# F8 Q) C2 p: j  I: D, n
本研究发现，肝细胞癌（HCC）患者肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）内饱和脂肪酸（sFA）、尤其是棕榈酸（PA）水平偏低。硬脂酰辅酶A去饱和酶1（Scd1）敲除可促进PA蓄积，抑制原发性肝癌与肝转移癌进展，并延长动物总生存期。
6 N- _6 H3 Z) o* ^机制研究证实，PA介导ACLY第893位半胱氨酸发生棕榈酰化修饰，维持ACLY四聚体稳定，抵抗CUL3介导的降解，进而促进M1型相关基因的组蛋白乙酰化。值得关注的是，联合膳食补充PA与回输Scd1敲除巨噬细胞、以及体内靶向TAM递送PA/沉默SCD1，均可重塑肿瘤微环境，抑制HCC进展。
" r$ u( k& y6 E) ~综上，本研究阐明ACLY棕榈酰化是连接巨噬细胞脂肪酸代谢与组蛋白乙酰化重编程的关键节点，为开发以巨噬细胞为靶点的HCC免疫治疗策略提供新思路。
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- k- o/ w- O3 N9 F% k1 ]( @免疫治疗在肿瘤治疗领域取得了令人振奋的疗效。但过继性T细胞疗法与免疫检查点抑制剂仍存在诸多局限与难题。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是TME中调控肿瘤发生发展的核心细胞。在肿瘤进展不同阶段，巨噬细胞受不同刺激因子、活化方式调控，具备功能异质性与可塑性。* s  N4 R, ~# N: K4 x
尽管经基因修饰、改造或基因编辑的巨噬细胞展现出显著抗肿瘤潜力，但抑制性TME会加速巨噬细胞功能重塑，并使其产生表观遗传记忆——即在不改变DNA序列前提下可稳定遗传的基因表达改变，进而削弱免疫治疗效果。" K4 `/ a, O+ }/ ?/ [! ~
巨噬细胞被募集或回输至受体组织后，会发生上万处增强子重编程，数百个基因周边表观遗传景观随之改变。TME会从基因组层面诱导TAMs发生大规模表观修饰，主要表现为组蛋白乙酰化水平下降、染色质可及性降低。提升巨噬细胞内组蛋白乙酰化水平可改善免疫微环境、抑制肿瘤生长，这一发现为通过表观调控重塑TAMs功能提供了机制理论依据。
+ W1 [; A- w9 @! E; b- ~实际上，肿瘤进展过程中旺盛的代谢流会造成多种代谢中间产物或副产物蓄积，这类物质可与组蛋白尾部发生反应，破坏表观基因组稳态与转录调控进程。组蛋白乙酰化依赖ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）入核，ACLY可将柠檬酸转化为乙酰辅酶A（Ac-CoA）。
! ^: O6 ~4 M5 \+ HACLY的活化受多种翻译后修饰（PTMs）调控；其中Akt介导的第455位丝氨酸磷酸化是ACLY入核、参与DNA损伤修复的必要条件。细胞核内的ACLY负责基因组转录激活，还参与肌成纤维细胞分化、T细胞活化以及肝损伤保护等生理过程。
2 n2 x0 d2 G: d( U* H. C但巨噬细胞中促使ACLY在细胞核蓄积的诱导因子与分子机制尚不明确，这也是巨噬细胞免疫治疗领域亟待攻克的关键问题。& I* i5 |( u/ U" p
巨噬细胞摄取代谢物的能力极强，可通过高效吞噬作用获取营养物质。经全身循环输送、肿瘤局部生成的各类营养物质，会改变TAMs的代谢状态与功能表型。脂质转运、细胞碎片清除、脂解作用会大幅提升巨噬细胞胞内脂肪酸（FA）含量。, `1 J. [* h# S! H: P: |, }
部分脂肪酸可作为蛋白脂化修饰的底物。动态棕榈酰化修饰是NOD1/2介导抗病毒免疫、MYD88依赖型Toll样受体（TLR）信号通路、STING介导细胞因子释放等过程的必需条件。$ M5 B  l5 c2 t( g
已有研究证实S-棕榈酰化修饰可参与多种哺乳动物细胞的组蛋白修饰，搭建起代谢应激与表观遗传调控之间的关联。但TME是否会劫持TAMs的S-棕榈酰化通路，进而调控其表观重编程与表型重塑，目前尚无定论。
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图形摘要（摘自Cell Reports ）8 E8 E$ ?' w: }
本研究发现，膳食摄入饱和脂肪酸可降低肝癌发病风险。硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）缺失引发PA蓄积，诱导ACLY发生棕榈酰化修饰，维持ACLY核内稳定性与酶活性，促进炎症相关基因组蛋白乙酰化，推动巨噬细胞向M1型极化。
; d# F0 K; P9 ]3 Z4 c膳食补充PA联合巨噬细胞免疫治疗，或是体内靶向TAMs递送PA/沉默SCD1实现细胞重编程，均可改善TME、抑制HCC进展。上述研究结果打通了巨噬细胞脂肪酸代谢与表观遗传重编程之间的关联，为肿瘤免疫治疗提供有效干预策略。
3 O! T. x1 h" r4 r2 `/ E! @( n参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117922- |7 N% @0 A& J  w  m
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