肖波等通过双位点口服纳米疫苗时空编程，小肠启动大肠加强抗结直肠癌

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Nat Communi：电子科技大学肖波等通过双位点口服纳米疫苗时空编程，小肠启动大肠加强抗结直肠癌3 @$ M' h: v" r' y1 J
1.        时序程序化口服纳米疫苗
& l5 j" B* H4 U' y2.        结直肠癌（CRC）
- W* f# j. ?) X! ?9 }3.        免疫原性细胞死亡(ICD)4 U1 A9 C; m( g$ m9 p
来源：iNature 2026-09-17 14:07
( m: _# [# E* G6 R0 O7 e& D本文构建一种时序程序化口服纳米疫苗，采用双位点免疫接种策略，通过连续且存在因果关联的级联免疫反应，先在小肠派尔集合淋巴结启动免疫启动，随后于结直肠肿瘤部位放大免疫应答。  |3 g$ |8 ~4 h
口服疫苗在结直肠癌（CRC）免疫治疗中具备巨大应用前景，但受黏膜递送效率低下、免疫激活缺乏时空可控性两大问题制约。
4 z. a& M. p: ^1 l; P# ?! M2026年9月9日，电子科技大学肖波、上海交通大学刘尽尧共同通讯在Nature Communications（IF=18.1）在线发表题为A dual-site oral nanovaccine programs anti-colorectal tumor immunity from small intestinal priming to large intestinal boosting的研究论文。. \0 b3 b2 ^' S& q; K1 U& h0 m
本文构建一种时序程序化口服纳米疫苗，采用双位点免疫接种策略，通过连续且存在因果关联的级联免疫反应，先在小肠派尔集合淋巴结启动免疫启动，随后于结直肠肿瘤部位放大免疫应答。
  w( p- _2 H5 i: M该纳米疫苗（DPML@OVA-CpG）由负载抗原与CpG的介孔聚多巴胺纳米颗粒构成，以β-葡聚糖与植物源脂质稳定体系，可抵御胃肠道降解并靶向肠道相关淋巴组织。口服给药后，该疫苗通过小肠免疫启动诱导强效全身性效应T细胞与记忆T细胞应答，同时部分纳米疫苗可迁移至结直肠肿瘤组织。
" ~% ^# q6 H" t7 y4 \- x4 q6 h& P在肿瘤部位，近红外光照诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡，联合局部释放的CpG，将肿瘤转化为自体原位疫苗生成位点。这种时空协同调控策略对肝转移型CRC展现出优异治疗效果，相较于PD-L1抗体疗法与传统单一位点口服疫苗，可显著延长荷瘤个体生存期。! p$ g* {& S6 K% Y8 l
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结直肠癌（CRC）是全球高发恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的主要诱因。尽管外科手术、放射治疗以及免疫检查点阻断疗法（ICB）已取得长足进展，但实现晚期结直肠癌持久的免疫控制仍存在巨大挑战。$ ?$ G0 v- v! ]' O/ N
肿瘤疫苗是极具前景的治疗手段，可诱导肿瘤特异性适应性免疫并形成长期免疫记忆；然而其在CRC中的应用受到多重限制，包括免疫启动效率低下、机体产生免疫耐受，以及难以产生强效的局部与全身抗肿瘤免疫应答，在具有免疫抑制特性的肿瘤微环境（TME）中该问题尤为突出。因此，临床上亟需可诱导强效、持久抗CRC免疫应答的免疫治疗方案。1 ^  j: n! q5 [" N' b
胃肠道（GI）是人体最大的免疫器官，约70%免疫细胞分布于肠道相关淋巴组织（GALT）。这套有序的免疫网络持续摄取肠腔抗原，协调黏膜免疫与全身免疫应答。CRC起源于这片免疫活跃区域，而肠道免疫启动作为口服疫苗经典的初始免疫激活位点，为构建治疗性免疫调控方案提供了极具潜力的途径。6 T; I% i4 q7 S% D# B
但高效口服疫苗的研发仍存在诸多难点：抗原与佐剂易在GI环境中降解；口服给药常诱发免疫耐受；仅在小肠启动产生的免疫应答，往往不足以逆转结直肠部位免疫抑制型TME。" T( o; ^; [/ X  \! N
目前已有多种口服疫苗平台被研究，但这类体系仅依靠单一免疫激活位点，无法对免疫启动、肿瘤局部免疫放大实现精准时空调控，极大限制了其治疗效果与临床转化潜力。
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! `# G9 l  Y3 A  s1 {$ j% s: f图形摘要（摘自Nature Communications ）
3 v6 B2 S% e; O9 x本研究构建一种由β-葡聚糖（Dex）稳定桑叶脂质（ML）的纳米疫苗（DPML@OVA-CpG），该载体可保护疫苗组分免受消化道降解，并将其靶向递送至GALT。口服给药后，DPML@OVA-CpG经小肠微皱褶细胞（M细胞）介导跨细胞转运，激活PPs与MLNs内的免疫应答，启动黏膜及全身抗肿瘤免疫。+ {; k6 N6 Z: k0 b! t4 y6 g
同时，一部分结构完整的纳米疫苗可沿消化道抵达结直肠肿瘤区域；在近红外光（NIR）照射下，载体介导光热免疫调节，诱导免疫原性细胞死亡（ICD）。释放的内源性肿瘤相关抗原（TAAs）与局部递送的CpG佐剂协同作用，将肿瘤原位转化为原位疫苗，在结直肠TME内部形成第二重免疫激活位点。+ y) l. f: G6 W1 v
这种“小肠初次免疫启动+大肠肿瘤二次免疫增强”的协同策略可缓解肿瘤异质性，提升伴肝转移结直肠癌（CRLM）的治疗应答，与ICB联合使用时疗效尤为显著。
* F1 S. A; ?+ O2 O1 m+ q( R. V' |$ e: L参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-77548-3
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