不同ALS突变殊途同归，复旦大学陈向军/李继喜发现TBK1不足引发炎性焦亡

yinfuhua

Cell Death & Differ：不同ALS突变殊途同归，复旦大学陈向军/李继喜发现TBK1不足引发炎性焦亡! A5 L) n$ g: k# J
1.        肌萎缩侧索硬化（ALS）; |% a7 _- R, a( c% X( t9 Z  D6 ^! a
2.        TBK1不足
4 f) I( r5 z# n' l3.        GSDME依赖性炎症性细胞死亡
) @' y# m$ ^7 d3 n来源：iNature 2026-10-08 14:10
. B( f1 \; X; s( V, {该研究将TBK1功能丧失鉴定为运动神经元中caspase-8/7-GSDME焦亡程序的上游驱动因素，并提供了神经炎症、TDP-43蛋白病和神经退行性变之间的机制桥梁。
3 B9 k! Q& D$ k3 w+ Z2 D肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，其特征为上下运动神经元的进行性丢失，然而尚不清楚不同的遗传风险是否汇聚于一个共同的致病通路。; B  {& ~$ o3 R' F% i" D
2026年9月21日，复旦大学陈向军和李继喜共同通讯在Cell Death & Differentiation在线发表题为Convergent TBK1 loss of function drives gasdermin E dependent pyroptosis and motor neuron degeneration across ALS genotypes的研究论文。
6 c* O- _  c" A该研究鉴定了一个将TBK1不足与不同ALS基因型中的炎症性细胞死亡联系起来的共同机制。对8例家族性ALS患者的外显子组测序揭示，其中3例携带致病变异，即TBK1（R573H）、TDP-43（G298V）/GARS（I44M）/SETX（L1304W）或SOD1（G94R）/SQSTM1（G262R）。7 U3 \* S6 I' W
从患者iPSCs分化的运动神经元，尽管携带不同突变，却一致地表现出轴突和神经突缩短、TBK1活性降低、磷酸化TDP-43增加伴胞质聚集，以及caspase-8/7与焦亡执行者gasdermin E（GSDME）的共组装。
+ V2 h/ F8 F" i" |0 y0 B  l神经炎症刺激进一步增强了患者来源运动神经元中caspase-8/7和GSDME的切割，增加了RIPK1磷酸化并抑制了TBK1激活，而在SH-SY5Y细胞中敲低TBK1重现了这些表型。- M! O; n3 J1 P" ^$ B( R
此外，生成的人源化TBK1 R573H敲入小鼠发展为进行性运动缺陷，伴随脊髓运动神经元丢失、神经炎症和TDP-43病理。在这些小鼠中，LPS攻击产生了GSDME和caspase-7切割的增加，以及易损神经元中p-TDP-43表达的显著上调。$ X" Y; D2 r; ^6 L7 E* w
总之，这些数据将TBK1功能丧失鉴定为运动神经元中caspase-8/7-GSDME焦亡程序的上游驱动因素，并提供了神经炎症、TDP-43蛋白病和神经退行性变之间的机制桥梁。靶向TBK1-caspase-GSDME轴可能为ALS的疾病修饰提供一种可操作的策略。. Z4 i6 t& E! x
& b8 b  }$ }* \. z+ w
肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种进行性且普遍致命的神经退行性疾病，其特征为上下运动神经元两者的变性。临床上，患者出现肌肉萎缩、无力和锥体束征，大多数最终死于呼吸衰竭。3 F6 p+ d% v6 N% G5 t7 R& L! _
在过去十年中，已鉴定出众多致病变异，并具有显著的群体特异性差异。C9orf72六核苷酸重复扩增在西方队列中占主导地位，而SOD1、TDP-43（或TARDBP）和TBK1的突变在中国患者中更为普遍。尽管ALS的遗传结构是异质性的，但许多风险基因汇聚于有限的一组细胞过程，包括先天免疫、自噬和炎症信号，提示共享的下游机制可能驱动运动神经元易感性。; R8 w+ h) }+ ^8 a
在这些基因中，TANK结合激酶1（TBK1）已成为先天免疫、选择性自噬和细胞存活的关键调控因子。TBK1磷酸化衔接蛋白如视神经蛋白和SQSTM1/p62，将货物识别与自噬体形成偶联，并整合来自模式识别受体的信号以控制干扰素产生。
+ @0 n% Q, w- c" y" j5 sTBK1的功能丧失性突变降低激酶活性，并已被关联于家族性ALS和额颞叶痴呆（FTD），突显了其与神经退行性发病机制的相关性。然而，TBK1不足如何被转化为选择性运动神经元变性，以及它是否代表遗传多样性ALS病例的汇聚点，仍 largely 未知。4 A6 t/ q' F0 Z' i3 p( s
程序性细胞死亡通路，包括凋亡、坏死性凋亡和焦亡，均已被牵涉于ALS。坏死性凋亡，由受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1或RIP1）、RIPK3和假激酶MLKL介导，在ALS、阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）中驱动坏死性细胞死亡和神经炎症。
. v9 W  A( ~. z( B$ Q" a' }坏死性凋亡组分的遗传缺失或药理学抑制在ALS模型中赋予神经保护。然而，RIPK1抑制剂DNL788在ALS中的II期临床试验失败，强调了人类疾病的复杂性，并提示其他、也许是平行的细胞死亡程序促成神经退行性变。这些受调控的死亡通路如何与ALS风险基因（特别是TBK1）相交，尚不清楚。
/ f; F% X$ N/ w3 U- k
' F8 _4 |) _) L  Y0 k  j% R) q6 I图1.全文总结图（摘自Cell Death & Differentiation）( v7 |9 U* n" L; b5 H
焦亡是一种由gasdermin家族介导的裂解性程序性细胞死亡形式。在这些蛋白中，成孔蛋白gasdermin E（GSDME）在神经元中广泛表达，而GSDMD表达富集于非神经元免疫和胶质细胞群体。GSDME可被caspase 3切割以释放其N端结构域，后者在质膜中寡聚化形成大孔并诱导细胞破裂。
. L( ~: a: q) Y在ALS中，GSDME已被证明在致病蛋白聚集体激活caspase 3下游介导线粒体损伤、轴突变性和疾病进展；其遗传消融在SOD1 G93A小鼠中延长生存并保持运动功能。这些发现将GSDME而非GSDMD定位为神经元死亡的中心执行者，而非炎性细胞中的执行者。0 J+ Z& e, {, y
然而，在人类ALS中参与GSDME的上游信号，以及TBK1功能障碍、RIPK1激活和TDP-43病理是否汇聚于共同的caspase-GSDME轴，仍是未解答的问题。' X' L6 ?( X0 @
ALS研究中的一个主要挑战是缺乏能够忠实重现患者中观察到的遗传多样性和临床异质性的实验模型。例如，广泛使用的SOD1 G93A小鼠携带多拷贝突变转基因，这种构型在患者中很少观察到，因此仅部分反映人类疾病。  m# W  n6 h* w3 j& H1 D
携带患者特异性突变的人诱导多能干细胞（iPSC）来源运动神经元和重现内源性疾病等位基因的人源化敲入小鼠，为解析致病机制和测试不同基因型是否汇聚于共享下游通路提供了强大的互补平台。炎症挑战如全身性脂多糖（LPS）给药已被广泛用于探究神经炎症应答并揭示神经退行性疾病模型中基因型依赖性易感性。
2 K0 O6 E) a/ s7 ?% F- ~在此，作者结合患者遗传学、iPSC来源运动神经元和体内遗传建模来描绘TBK1功能障碍、GSDME激活和炎症性神经元死亡之间的分子相互作用。
. q9 Y* W# ^  b4 `5 S& @! c8 b! ^8 n作者鉴定了TBK1、TDP-43和SOD1中的ALS相关变异，并显示来自这些遗传上不同患者的运动神经元共享一个共同特征：TBK1活性降低、TDP-43磷酸化和胞质聚集，以及caspase 8/7-GSDME焦亡复合物的组装。使用TBK1敲低细胞模型和人源化TBK1 R573H敲入小鼠，作者进一步探究神经炎症信号如何在体内参与该通路。
: h& L6 |' x5 i! @# L% K4 F: Q总之，这些研究解决了多样ALS基因型是否汇聚于TBK1功能丧失和GSDME依赖性炎症性细胞死亡这一未解决问题，并为靶向该级联的治疗提供了一个框架。
2 g( o* b) ]  {/ q参考消息：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01874-8
) W$ D) N/ N/ L1 z* m! w- |# O* p% d& X- p$ s/ v0 e; f