前列腺癌为何会“变身”耐药？潘滔等发现发现一个被忽视的 tRNA 开关

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Nature：前列腺癌为何会“变身”耐药？潘滔等发现发现一个被忽视的 tRNA 开关: u; _" F% [+ Q/ B5 p6 m
来源：iNature 2026-10-17 11:43
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前列腺癌多数依赖雄激素受体（AR）信号生长，AR通路抑制剂（ARPIs）能控制一段时间，但部分肿瘤会“改换门庭”：丢掉AR依赖，转向神经内分泌样或其他替代细胞状态，出现谱系可塑性，进而耐药。' J' I8 i# Y& V" a1 S& W
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2026年10月7日，华盛顿大学Andrew C. Hsieh及芝加哥大学潘滔共同通讯在Nature 在线发表题为“tRNA dosage regulates lineage dependency and resistance in prostate cancer”的研究论文，过去研究多从表观遗传和转录因子找原因，该研究用无偏小RNA测序把目光转向tRNA——负责翻译的“氨基酸搬运工”。
- G( \, e& n6 G6 O结果显示，在谱系转换模型中，tRNA1Arg(UCU)（携带精氨酸、反密码子UCU的tRNA）显著下降。它表面只是众多tRNA之一，却承担着特殊功能：由TARDBP和ZSCAN29两个DNA结合蛋白直接结合其基因组位点，调控其转录。当tRNA1Arg(UCU)充足时，它能选择性促进一组mRNA的翻译，核心是SWI/SNF染色质重塑复合物组分SMARCC2。SMARCC2帮助维持AR依赖的腺癌谱系状态；tRNA1Arg(UCU)一旦下调，SMARCC2蛋白产量下降，染色质重塑平衡被打破，癌细胞转而走向神经内分泌分化，对ARPI治疗不再敏感。功能实验很明确：下调tRNA1Arg(UCU)可加速谱系转变和耐药；恢复tRNA1Arg(UCU)表达则让肿瘤重新依赖AR通路，对ARPI的敏感性回升。6 e) j3 c' t' K
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tRNA1 Arg（UCU）水平可表征前列腺癌的亚型可塑性（图源自Nature ）
9 j* x- ~1 b; U: \+ F患者数据支持临床相关性：神经内分泌型前列腺癌中tRNA1Arg(UCU)水平显著低于腺癌型，且其缺失与转移进展加速、总生存期缩短相关。这提示它不只是培养皿里的现象，而是真实疾病进程的参与者。
7 s' M/ c+ X- q) Q( j7 S# N这项工作的概念价值在于：把“tRNA剂量”提升为决定细胞命运的上游变量。传统观点认为tRNA是“看家分子”，但该研究表明特定tRNA丰度可以被精确调控，并特异性控制关键mRNA翻译，从而塑造谱系身份——这是表观遗传、转录调控之外的第三层决策。
! [, R% x# `0 _: ]0 g转化前景同样直接：对接受ARPI治疗的患者检测肿瘤tRNA1Arg(UCU)或SMARCC2水平，或可提前预警耐药转型；开发恢复tRNA1Arg(UCU)表达或稳定SMARCC2翻译的小分子/寡核苷酸，有望与ARPI联合延缓耐药。局限是目前机制证据多来自细胞系和小鼠模型，tRNA补充的人体递送、长期安全性、以及TARDBP/ZSCAN29在其他组织中的副效应仍需系统验证。但把“密码子—tRNA—翻译”纳入癌症谱系可塑性框架，确实给致命性前列腺癌耐药提供了全新干预切口。
3 @. h) r. h4 y8 v& V  _' H' i( j2 C参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-11153-8
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