2026年10月Science期刊精华

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2026年10月Science期刊精华7 j  q4 w, ?1 i) }1 w' q
来源：生物谷原创 2026-10-29 10:36: \: u$ c, Y9 Z. R/ z
2026年10月份即将结束，10月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。$ Q5 [. ]4 l6 ]  k& D* b
1.高尔基体囊泡“指挥”线粒体融合：Science论文揭示PI(3,4)P2是线粒体动态调控的关键信号- A+ C8 C! n+ b+ I+ {* Q- K
DOI:10.1126/science.adx9628
1 Z8 E( r0 s$ ?/ r$ [2 g3 i$ u线粒体是双膜结合的细胞器，可产生三磷酸腺苷，并形成一个通过融合与分裂循环重塑的动态网络。这些形状转变对于细胞器功能、代谢适应、线粒体质量控制和细胞命运至关重要，而这些过程的缺陷与人类疾病相关。尽管驱动线粒体动力学的核心鸟苷三磷酸酶的功能已被充分确立，但现在人们认识到这些过程由其他细胞器协调，并受局部脂质信号调控。然而，除内质网外，其他细胞器，特别是高尔基体衍生囊泡，是否以及如何调控线粒体融合，仍研究不足。- }+ Z8 H4 k. ?$ P& V+ s: ^1 i) O

2 E* O! h9 t7 ?5 g% j磷酸肌醇是低丰度的信号脂质，它们被区室化，并调节膜完整性、运输和重塑。含有磷脂酰肌醇4-磷酸的高尔基体衍生囊泡促进线粒体分裂，这提出了一种可能性：含有不同磷酸肌醇的独特囊泡群体也可能调控线粒体融合。对磷酸肌醇家族的共聚焦显微镜分析显示，磷脂酰肌醇3,4-二磷酸阳性结构与线粒体密切相关。PI(3,4)P2可由II类磷脂酰肌醇3-激酶从PI(4)P生成。他们假设，II类PI3K和含有PI(3,4)P2的高尔基体衍生囊泡可能参与线粒体动力学，特别是线粒体融合。为了解决这个问题，研究团队在一项新的研究中探究了PI3K-C2α和/或PI3K-C2β的基因改变对线粒体形态的影响，并检查了在线粒体融合位点发生的细胞器动力学，结合了共聚焦显微镜、活细胞超分辨率成像、生化测定、基于细胞和体外线粒体融合测定以及体内分析。
7 h6 b0 w" ]+ N' T' U$ @PI3K-C2α/β的缺失，或其激酶活性的缺失，导致哺乳动物细胞系中线粒体碎片化。这种表型源于线粒体融合受损，而非分裂增加。相应地，PI(3,4)P2阳性高尔基体衍生囊泡被招募到真正的线粒体融合事件中，这些事件以内质网和外线粒体膜融合蛋白mitofusin 1（MFN1）和mitofusin 2（MFN2）为标志。此外，PI(3,4)P2在体外促进线粒体融合，支持PI(3,4)P2在融合过程中发挥直接作用。对PI(3,4)P2与核心OMM融合机制之间相互作用的研究显示，MFN2与PI(3,4)P2之间没有直接相互作用，但显示PI3K-C2α/β的缺失增加了MFN1和2寡聚体的积累，表明这种调控发生在外线粒体膜融合的晚期阶段。
4 E* E! O$ x' \  @. {监测线粒体融合和分裂事件显示，不同的高尔基体衍生囊泡群体与不同的线粒体重塑事件相关。PI(4)P阳性囊泡存在于分裂位点，而PI(4)P和PI(3,4)P2双阳性囊泡与融合事件相关，表明PI3K-C2α/β依赖性的PI(4)P向PI(3,4)P2的转化生成了一部分调控线粒体融合的囊泡。探索这一过程的生理相关性，他们发现在心肌细胞特异性PI3K-C2α和PI3K-C2β双缺失小鼠模型中，PI3K-C2α和PI3K-C2β的缺失导致线粒体碎片化，并引起严重的心脏缺陷和早期死亡，进一步强调了这种调控在体内的重要性。
2 ~' e3 u9 j! e4 w# h& E2.Science：肠道用信号节律决定细胞命运，Hes1振荡频率改变细胞类型平衡
  ^' M4 q" O/ yDOI: 10.1126/science.adt1928
; `* j" c5 E7 D一项在胡布勒支研究所进行的研究揭示，肠道利用一种信号的节律来决定制造哪些细胞。Sonnen团队的研究人员发现，化学信号在小肠不同细胞中以不同节律振荡。在这项发表于 Science 的新研究中，他们表明改变这些振荡的频率会改变所形成的细胞类型的平衡。这些发现可能增进我们对组织如何维持健康细胞类型平衡，以及信号动态紊乱如何促成炎症和癌症等疾病的理解。
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+ ~8 ^. S) t5 O& G$ ?  ^) Y肠道拥有人体内最高的细胞更新率之一。它们每5到7天更新一次内壁。肠道内壁中的干细胞产生这些新细胞，这些细胞承担不同角色，从吸收营养到保护肠道。为保持肠道健康，身体必须仔细控制每种类型细胞产生多少。
! |+ `& a8 J8 F. @, i- A7 F为了协调这一过程，细胞通过它们自己的化学信号语言进行交流。当靶细胞检测到信号分子时，会在细胞内触发一连串事件，称为细胞信号通路。该通路帮助细胞决定如何响应。信号分子的活性可以像波浪一样升降，称为振荡。在这项研究中，团队表明肠道中的某种化学信号显示出这种振荡，并且这些振荡的节律在保持肠道细胞平衡中具有功能作用。/ \& f9 v2 R0 a+ p% ~
“我们发现，细胞不仅对信号是否存在作出反应，还对这种振荡在一定时间内重复的频率作出反应，”团队负责人 Ina Sonnen 说。“这意味着这种振荡频率携带额外信息。这有点像 FM 电台，音频信息通过无线电信号频率的变化来编码。”
; j6 k7 O* P0 r) Y: i4 Z3.熬夜为什么容易胖？Science：棕色脂肪里藏着一个“总开关”SLC25A34，管着你的燃脂节奏
, Q4 N0 `) K9 B! fDOI: 10.1126/science.adz4797
, C8 _( m; j2 {2 ^% _1 t3 W# A3 D棕色脂肪能够分解燃料产生热量，这套产热活动本身受人体昼夜节律（生物钟）严格调控，产热能力会在睡眠阶段回落，在醒来之前逐步升高。但现实里我们常常会遇到突发状况：寒冷的清晨骤然降温、或是错过一餐饮食，这些都带来了生物钟原本没有预设的代谢需求。身体究竟如何，既维持按昼夜节律排布的能量代谢节奏，又能灵活响应外界突发变化，长久以来都是代谢领域悬而未决的谜题。) |/ o2 o4 N# V- O* k7 M3 x

- q4 \1 ~+ |% G( D* ]. S哥本哈根大学诺和诺德基金会基础代谢研究中心（CBMR）的科研团队，在发表于 Science 的研究当中找到了关键答案，此前研究较少的线粒体转运蛋白SLC25A34，就像一个核心分子开关，把昼夜节律、环境温度、饮食营养信号整合在一起，调控脂肪细胞储存与消耗能量的全过程。$ _/ S8 u" i/ L' A, `' `" @- d3 K& n
“以往我们习惯把生物钟、温度应答、饮食应答当成三套彼此独立的生理系统。而这一线粒体转运蛋白，能够同时接收一天当中的时间信号、外界温度以及进食的营养信号，这为开发调控身体能量消耗时机与消耗方式的疗法开辟新思路。这将会是一种和当下肥胖、糖尿病现有治疗手段完全不一样的干预靶点。” 该论文通讯作者、CBMR 副教授 Zach Gerhart Hines 这样评价这项发现。/ n! R. I% s- q2 }& g4 `: G
研究团队首先对多组大规模组学数据集进行筛选，寻找小鼠棕色脂肪当中，同时对生物钟变化和寒冷刺激双重响应的蛋白，层层筛选之后只留下两个符合全部条件的分子：一个是大众熟知的产热核心蛋白 UCP1；另一个就是功能此前几乎未知的线粒体载体蛋白 SLC25A34。处于温热中性环境下的小鼠，棕色脂肪组织内 SLC25A34 的表达水平几乎低于体内绝大多数器官。但仅仅经过 24 小时寒冷暴露，棕色脂肪的Slc25a34表达水平就上调 90 倍，棕色脂肪一跃成为全身 SLC25A34 含量最高的组织。
/ E* M( R+ G$ ^9 f' s4.p53不只是踩刹车！Science 新发现：p53 缺失靠构建信号空间梯度，驱动突变细胞侵占正常组织
* ~  |3 k# n, Z( PDOI: 10.1126/science.aed30651 w! C. h/ t# K) Z! Y6 U; V% N
肿瘤抑制蛋白 p53 被称作 “基因组守护者”，也是人类癌症当中突变发生率最高的抑癌基因。当基因突变造成 p53 功能缺失，突变细胞就具备在正常组织当中大范围扩增的能力。长久以来科研界普遍认为，p53 丢失主要是解除细胞周期停滞、凋亡、衰老这些生长抑制 “刹车”，但越来越多证据提示，p53 缺失驱动组织内突变克隆扩张的完整机制并没有被完全阐明，p53 究竟如何重塑组织微环境、赋予突变细胞扩张优势，依旧是癌症领域亟待解开的谜题。
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( H* B0 }( ^/ e. @发表在 Science 上的一项来自西奈山伊坎医学院与弗雷德 哈金森癌症研究中心的合作研究，带来了全新视角：p53 缺失并不只是简单上调生长通路活性，还会重新排布 Wnt 这条调控组织发育、干细胞命运的核心信号通路，在突变细胞团块（克隆）内部形成径向活性梯度——克隆边缘 Wnt 信号活性偏低，越靠近克隆中心，Wnt 信号越强，而这种特殊的空间排布模式，才是突变克隆实现高效扩张的关键。/ I2 j* ]  W+ R! O# n* K
研究团队选用小鼠表皮作为上皮组织研究模型，持续追踪 p53 缺失的上皮祖细胞克隆，观察它们在完整正常组织环境下的生长行为。
$ A+ ~& {: y& |& w( d+ |8 ~7 K* a实验结果出人意料，p53 缺陷克隆能够不断侵占周围正常组织，并不是源于细胞分裂速度变快，也不是细胞凋亡死亡变少；真正的核心变化是祖细胞命运发生偏移：p53 缺失之后，表皮祖细胞倾向于持续自我更新，向成熟分化的比例显著下降，一代代细胞分裂不断扩大祖细胞储备池，最终推动克隆持续长大。" W) u% w. n. v7 ]
5.比最大蛋白质还大100倍！Science：西北大学造出“巨型分子线”，不用任何生物信号，靠电荷排布就能让神经元疯狂长
: u) l+ @5 r: K7 q9 _5 ZDOI: 10.1126/science.aeg5583
! U2 _+ P# l% I2 V- i& ]美国西北大学的科研团队实现了材料领域的重要突破，他们开发出尺寸巨大、结构可精密图案化的超分子聚合物分子线，不仅拓展先进功能材料的设计思路，这类分子组装体还展现出强大的神经细胞调控能力，相关成果发表于《Science》。$ T  X* Q3 H; s- v
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: b" @2 b$ Y' m% ?1 H" o( f2 P这些由肽两亲性分子自组装形成的分子线，长度可以超过哺乳动物细胞的直径；从分子尺度来看，它的体量十分惊人，摩尔质量可达十亿道尔顿级别，比常规高分子聚合物、自然界已知最大的蛋白质还要高出约 100 倍。即便拥有如此庞大的分子尺寸，研究团队依旧可以精准控制纤维整体长度，还能把纤维划分出尺寸可控、携带相反电荷的不同区段。" e* [* J2 R! T# d1 Y" e
而这套精准的电荷空间排布，带来了完全意料之外的生物学效应，体外细胞实验证实，该组装体可以有效促进神经元突起生长、提升分支复杂度，同时促进突触的形成与成熟，为神经再生生物材料开辟全新设计范式。这项研究建立起一套全新自组装策略，能够构建化学结构高度可控的超分子材料，未来有希望应用于再生医学以及其他各类先进材料领域。
( l& g. e0 l' v! [, Z# A1 t  T“这些组装体代表材料设计层面的一次突破，我们已经挖掘到一项极具价值的应用，它对神经元展现出超强生物活性，为再生医学带来新机遇。” 本研究通讯作者、西北大学 Samuel I. Stupp 教授表示，“过去设计再生材料时，我们习惯在材料上共价接枝能够激活细胞受体的生物信号分子。但在本工作当中，仅仅依靠电荷的精准空间排布，再结合材料本身的动态运动特性，就赋予材料优异的生物活性。这彻底改变了我们理解材料与细胞相互交流模式的思路。” 该论文共有三名共同第一作者，分别是实验室博士后 Michael Dore，研究生 Simon Egner 与 Madison Strong。* X) B% {9 l0 p6 q1 N
6.Science论文揭示病毒蛋白酶直接切割宿主传感器，触发 CBASS“最后防线”，为噬菌体疗法打开新路  h! q2 v: m0 F& a6 d0 N0 S( [+ @
DOI: 10.1126/science.aeg39496 {; q/ J6 }; c; @( e
在寻找细菌感染更好疗法的斗争中，一种快速演变的疗法使用一组称为噬菌体（phages）的病毒。噬菌体可以攻击并杀死危险细菌，同时不伤害人类细胞，并绕过抗生素耐药性。但细菌对病毒有自己的防御，了解这些防御如何工作可以帮助研究人员开发更好的抗病病毒。
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$ Y7 D2 B4 E, q4 b+ e& ]6 v$ G0 D现在，新研究揭示，当一种病毒酶切割细菌中一个重要的传感器分子时，细菌会检测到病毒，从而触发免疫反应。这一发现为能够逃避细菌免疫系统的更好噬菌体疗法铺平了道路。相关研究结果发表在 Science 上。
) l3 P1 U8 n: ~( z( ^/ _" H“这是细菌免疫最常见的形式之一，所以当我们最终弄清楚它时，那是一个完全的尤里卡时刻，”Sam Hobbs, Ph.D. 说，他是 University of Utah Health 生物化学助理教授，也是描述这项研究的论文的第一作者。( C% i: B# ?# Z4 M; g
7.Science论文揭示高血压“加压”关节：AVP-AVPR1A 轴驱动骨关节炎，阻断该通路可防软骨退化& d. v/ t- e, Q/ a/ V
DOI: 10.1126/science.aed8207
$ q( a2 U- Q+ h! @! i骨关节炎（OA）是老年人残疾的首要原因，长期以来一直被认为是一种主要由机械磨损驱动的疾病。然而，越来越多的证据表明，OA 也受到系统性代谢、内分泌和血管因素的影响。高血压在老龄化人群中高度流行，与 OA 风险增加和更严重相关。然而，将血压升高与软骨稳态受损联系起来的机制仍未明确。9 a2 T2 M, x" j$ ^+ w8 z

8 a- u' }. h9 R# }小鼠中的转录组分析鉴定出 Avpr1a，它编码神经内分泌激素精氨酸加压素（AVP）的受体，是 OA 软骨细胞中上调最强的基因之一。进一步筛选显示，Avpr1a 是关节软骨中唯一上调的 AVP 受体基因。由于 AVP-AVPR1A 轴在血压调节中发挥核心作用，其在软骨内的失调提示高血压与 OA 之间存在直接分子联系。鉴于高血压条件下循环 AVP 浓度增加，研究团队在一项新的研究中假设高血压诱导的 AVP 升高作用于 OA 启动的软骨细胞——这些细胞通过机械损伤或衰老而被致敏——它们上调 AVPR1A，从而激活分解代谢信号通路。
) D$ Q4 ]! B$ V+ M# P他们结合人类队列分析与 2 种高血压小鼠模型，以定义高血压与 OA 之间的机制关系。对人群规模数据的逻辑回归表明，高血压与 OA 患病率独立相关，在晚期结构性疾病中观察到逐渐更强的关联。在 2 种小鼠模型中，高血压显著加重实验性 OA，增加软骨侵蚀和软骨下骨板增厚，而不影响滑膜炎或骨赘成熟度。/ F) D# w( t* g* x% ], I9 o
他们进一步证明，AVP 并非在关节组织内局部合成，而是通过系统循环到达滑液。AVPR1A 表达在 OA 软骨中增加，但在健康、年轻软骨中保持低水平。机械磨损和自然衰老都作为启动因素，上调基础 AVPR1A 表达。因此，这种启动，而非单独高血压，是激活 AVP-AVPR1A 信号轴所必需的。该通路激活促进分解代谢信号，同时抑制合成代谢信号，而不诱导细胞衰老。软骨破坏需要 AVP 和 AVPR1A 同时升高。基因缺失或局部关节内药理拮抗 AVPR1A 可预防高血压诱导的软骨退化，表明高血压驱动的 OA 进展特异性依赖于 AVP-AVPR1A 信号。最后，转录组和功能分析鉴定出 NR4A3 是连接高血压内分泌信号与软骨细胞分解代谢的主要转录效应因子，独立于肾素-血管紧张素-醛固酮系统或催产素受体。
( W; l" |4 S/ v4 q2 S8.Science论文揭示长读长测序揭示肺癌RNA剪接新机制：STAT2内含子保留产生显性负性异构体，抑制干扰素信号并预测免疫治疗反应
) M- l0 L5 j- N# B! x6 t, CDOI: 10.1126/science.aea71567 S$ O! D9 _+ t2 O$ R/ l
免疫检查点阻断已经改变了肺癌的治疗格局，但大多数患者仍然无法产生应答，且治疗反应的分子决定因素仍未完全阐明。选择性RNA剪接——细胞通过选择性包含外显子或内含子从单个基因产生多种信使RNA（mRNA）异构体的过程——在包括肺癌在内的癌症中频繁失调。然而，其对抗肿瘤免疫和免疫治疗反应的贡献尚未得到充分表征。- P- n2 C9 ~# }4 d
肿瘤中的剪接改变通常产生与经典对应物相比功能改变或破坏的异构体，可能影响肿瘤生长和治疗反应，然而这些异构体中的很大一部分仍缺乏功能表征。长读长RNA测序捕获全长转录本而非短片段，显著提高了在健康和疾病中鉴定和功能解释这些异构体的能力。这种方法此前已应用于编录肺癌细胞系中的异构体，但尚未应用于原代人肺肿瘤。
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& w; }8 u) B. }1 d$ g9 S0 @在一项新的研究中，研究团队将长读长RNA测序应用于原代人肺腺癌样本，以绘制最常见肺癌亚型的选择性剪接图谱。他们鉴定了超过149,000个全长mRNA异构体，其中超过一半未被注释，许多发生在免疫相关基因中。具有免疫相关性的异构体富集于参与干扰素反应的基因，该通路对肿瘤中的免疫激活和抑制均至关重要。其中，他们在STAT2中鉴定了两个保留内含子，STAT2编码I型干扰素信号所需的转录因子；这两个内含子在肿瘤中均上调，并预测会破坏正常蛋白功能。他们对两种异构体进行了功能表征：任一内含子的保留均耗竭全长STAT2蛋白，但内含子12的保留特异性产生一种截短异构体，该异构体主动抑制干扰素信号，而非仅仅无法支持该信号。这种显性负性异构体在肺腺癌细胞系中当无义介导的衰变被抑制时表达，而该通路在肿瘤中常被减弱。最后，他们分析了来自肺癌和尿路上皮癌临床试验的治疗前RNA测序数据，发现这两种STAT2内含子保留异构体的相对丰度与检查点阻断反应相关，显示出比现有生物标志物更强的回顾性关联。. H3 M+ w4 M  q- o4 `( e
选择性RNA剪接是基因调控中一个普遍且功能重要的层面，然而其在癌症生物学中的作用仍未被完全定义。在此，他们表明选择性剪接调节肺癌中与免疫反应相关基因的功能，包括STAT2。STAT2中的内含子保留通过两种不同机制破坏I型干扰素信号：功能性蛋白的耗竭以及在肿瘤中无义介导的衰变抑制条件下产生显性负性异构体。这些内含子保留异构体的相对水平代表了一种与检查点阻断反应相关的候选生物标志物，值得前瞻性验证。更广泛地说，这种方法揭示的未注释异构体多样性规模表明，原发肿瘤的长读长RNA测序可能揭示除STAT2之外具有临床效用的其他功能相关异构体。这些发现鉴定了一种此前未被认识的、基于剪接的免疫治疗反应机制，在进一步临床评估后可能对未来患者分层策略具有重要意义。
9 O. `& I; i3 S/ f* j9.Science论文揭示BAX-BAK组装独立“线粒体DNA释放机器”，诱导baciptosis杀伤凋亡体缺陷癌细胞
2 n3 S" a3 S  C2 m) n7 A( ]# RDOI: 10.1126/science.aea2181
# y! U$ s6 k5 C+ x- [4 T7 y+ t线粒体在哺乳动物细胞死亡中发挥关键作用。响应凋亡信号时， 激活剂BH3-only蛋白激活BAX和BAK，导致线粒体外膜通透化（MOMP）、细胞色素c释放、凋亡体组装以及半胱天冬酶（caspase）介导的凋亡。在缺乏凋亡体功能的细胞中，BAX和BAK的激活反而导致线粒体DNA（mtDNA）持续释放到胞质中，激活cGAS-STING–I型干扰素信号，以及caspase非依赖性细胞死亡。凋亡的半胱天冬酶（caspase）级联反应通常抑制这一先天免疫通路，使凋亡在免疫学上保持沉默。鉴于凋亡体功能受损在人类癌症中常见，BAX-BAK激活诱导的mtDNA外排和免疫原性细胞死亡可能为癌症治疗提供新途径。然而，mtDNA外排的分子和生化基础尚不清楚。
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BAX-BAK激活诱导的mtDNA外排曾被归因于与MOMP相关的线粒体内膜（MIM）疝出。细胞色素c外排后，BAX和BAK结合在线粒体外膜（MOM）中形成大孔，MIM通过该孔疝出并随后失去膜完整性，导致mtDNA外排。然而，只有少数疝出的MIM结构失去膜完整性，提示mtDNA外排可能还涉及主动的生化过程。因此，在一项新的研究中，研究团队使用生化和遗传学研究来确定BAK和BAX是否参与不同的蛋白复合物，从而差异调节细胞色素c和mtDNA外排。他们进一步在凋亡体功能受损的人癌细胞中检查了这一过程。) d2 M- Z" o( O( E( k$ p4 H
BAK和BAX一旦被激活剂BH3-only蛋白激活，便组装成两个功能不同的线粒体复合物。负责细胞色素c释放的机器可能由BAK或BAX六聚体组成。相比之下，他们纯化了一个预先存在的600-kD复合物，包含BAK、VDAC1、VDAC2、PHB1和PHB2，该复合物可能定位于MOM和MIM之间的接触位点。BH3-only蛋白的激活似乎重塑该复合物，并促进胞质BAX的招募以形成mtDNA释放机器，该机器直接从线粒体内质体（mitoplast）中释放mtDNA。这种重塑与VDAC通道关闭和线粒体钙内流增加相关。VDAC1、VDAC2或增殖抑制蛋白（prohibitins）的缺失损害mtDNA外排和半胱天冬酶（caspase）非依赖性细胞死亡，而不影响MOMP或MIM疝出。mtDNA的耗竭也保护细胞免受这种死亡形式，支持胞质mtDNA对细胞死亡的贡献。他们将这种BAX-BAK激活诱导的caspase非依赖性细胞死亡命名为“baciptosis”。Baciptosis表现出坏死形态，缺乏广泛的基因组DNA片段化，并伴随细胞死亡前ATP浓度的进行性下降。这些发现在凋亡体缺陷的人肾癌和肺癌细胞中得到了重现。! K/ t8 a" F# X6 R- `( B
10.Science论文破解胍基修饰的酶学难题：蓝藻酶NosH实现游离胍基直接异戊烯基化，细菌与植物中广泛存在的胍基转移酶家族浮出水面
8 |: Q2 @2 M% A7 \& f: vDOI: 10.1126/science.aeg18215 M+ |2 d4 X/ u% L, }2 ?
胍基（guanidine）是有机化学中碱性最强的官能团之一，在生理pH下几乎完全质子化，形成共振稳定的胍鎓阳离子。这一特性使其在药物化学中备受青睐——二甲双胍、法莫替丁等上市药物均含胍基，胍基也常见于精氨酸侧链和多种天然产物中。然而，正因为胍基带正电、亲核性弱，传统化学方法很难对其进行选择性修饰，酶催化直接官能化更是长期被视为难题。此前，含胍基天然产物的生物合成研究多集中于胍基的形成步骤（如胍基化酶催化），而对胍基形成之后的进一步修饰，尤其是异戊烯基化，缺乏酶学和遗传学层面的系统认识。这项研究填补的正是这一空白。
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% W; A8 D$ S- P/ g胍基是许多植物和微生物来源生物活性小分子中的关键官能团，但要在化学上把它“装”到分子上并不容易。原因是胍基在生理条件下几乎总是以共振稳定的阳离子形式存在，亲核性很弱，酶很难直接对它进行官能化修饰。在一项新的研究中，Kolling等人发现了一类参与含胍基天然产物合成的异戊烯基转移酶，这些酶能够结合游离胍基并将其激活为亲核试剂，进而攻击异戊烯基二磷酸底物。晶体结构和生化实验阐明了这一反应的催化机制。研究人员进一步测试了多种具有类似活性的植物和细菌酶，从而为这一类重要天然产物的生物合成建立了遗传学基础。
% c0 A) U2 s" p* _" A& o  o* z这一发现首先为天然产物药物研发提供了新的酶学工具。胍类生物碱如山羊豆碱（galegine）具有降血糖等生物活性，其衍生物在代谢性疾病和抗感染领域具有开发潜力。鉴定出的胍基异戊烯基转移酶家族可用于生物合成途径的工程化改造，通过微生物发酵或植物底盘生产结构多样的胍类化合物，摆脱对植物提取的依赖。其次，植物体内异源表达成功产生山羊豆碱，表明该酶家族可用于作物或药用植物的代谢工程，定向富集具有药理活性的胍类成分。此外，这类酶对游离胍基的激活机制——双天冬氨酸钳与异戊烯基供体结合的耦合——为蛋白质工程提供了可改造的催化框架，有望拓展至非天然胍基底物的酶催化修饰，推动含胍基小分子药物的绿色合成。（生物谷Bioon.com）1 F: e. g5 m0 e) l2 o' ~' h

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