代谢乱了身份就丢，南方医科大学曾智等团队发现DDIT4串起血管硬化的隐秘链条

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Nat Communi：代谢乱了身份就丢，南方医科大学曾智等团队发现DDIT4串起血管硬化的隐秘链条, j1 e1 c/ f3 {) D' {, x: j6 Y
1.        DNA损伤诱导转录本4（DDIT4）2 X/ v1 |# b. K) O4 r: b
2.        动脉粥样硬化8 P) G8 b2 B% o0 a; M* D) Y9 K* ]
3.        血管平滑肌细胞(VSMC)
9 ?8 s) Q' M: e来源：iNature 2026-11-02 11:55
& v- y3 W$ W- B0 E本研究发现，在血小板衍生生长因子-BB（PDGF-BB）或IL-1β刺激下发生去分化的VSMC中，DDIT4表达显著升高，而在分化型VSMC中表达下调。  e3 u+ B7 c% U6 ^+ n
再狭窄与动脉粥样硬化仍是临床治疗难题，血管平滑肌细胞（VSMC）表型转换是核心驱动因素。DNA损伤诱导转录本4（DDIT4）被证实与血管疾病相关，但其在再狭窄和动脉粥样硬化中的作用尚不明确。
/ ]# \5 e& {3 |  V, f$ }2026年10月26日，南方医科大学曾智、王晓武、广州医科大学邓伟豪共同通讯在Nature Communications（IF=18.1）在线发表题为Smooth muscle DDIT4 exacerbates vascular remodeling in atherosclerosis and vascular injury by impairing PDC activity的研究论文。本研究发现，在血小板衍生生长因子-BB（PDGF-BB）或IL-1β刺激下发生去分化的VSMC中，DDIT4表达显著升高，而在分化型VSMC中表达下调。5 D/ ?+ r2 V/ n7 E% F9 Y) _8 l/ e
在小鼠及人类的新生内膜与动脉粥样硬化病灶内，VSMC中的DDIT4表达上调，且与疾病进展相关。过表达DDIT4可促进VSMC增殖与表型转换，而敲低DDIT4则抑制上述效应。利用AAV9介导Ddit4过表达，会加重动脉粥样硬化及血管损伤模型中的新生内膜增生；而VSMC特异性敲除Ddit4可减轻该病变。
4 o% q& E4 x- g- e% ^机制上，DDIT4结合丙酮酸脱氢酶复合物，破坏其亚基间相互作用、抑制复合物活性；进而导致乙酰辅酶A水平下降，降低组蛋白乙酰化水平，减弱H3K9/H3K27乙酰化修饰与染色质开放程度，最终抑制收缩型基因表达。靶向DDIT4是治疗再狭窄与动脉粥样硬化极具前景的策略。! `5 x/ V  `/ T1 j6 _

/ p# `( d9 ]8 A* Z# v心脑血管疾病是全球首要死亡原因。动脉粥样硬化斑块的形成是心血管疾病、脑血管疾病以及外周动脉疾病最主要的病理基础，给人类社会带来沉重的医疗与经济负担。适应性不良血管重构被认为是包括动脉粥样硬化在内大多数血管疾病的驱动因素。- n* t2 m7 H9 g3 |! K( T# }2 w- G
目前针对动脉粥样硬化的临床干预方案主要以降脂治疗为主，包括他汀类药物以及新型PCSK9抑制剂，以此抑制血管重构进展。然而，上述方案仅能使不足三分之一患者的心脑血管事件风险下降。这些局限表明，我们亟需研发靶向动脉粥样硬化疾病的新型治疗策略。0 O- `* \* y, m
在动脉粥样硬化病变中，血管平滑肌细胞（VSMCs）表型转换是疾病早期进展中最为关键的环节。与心肌细胞等大多数终末分化细胞不同，VSMCs并非终末分化细胞，具备高度可塑性。
" f) }( N8 U: _. S* O: w在机械应力、生长因子、炎症细胞因子、高脂血症等病理刺激下，VSMCs可从分化的收缩表型转换为去分化的合成表型。调控该表型转换的分子机制目前尚未完全阐明。深入探究这一过程，有助于发掘用于动脉粥样硬化防治的全新治疗靶点与药物。
# k6 Z: q1 n: F( h3 F- d' Z9 VDDIT4亦称为REDD1，是一种应激应答蛋白，可调控炎症、代谢、细胞存活、氧化应激应答等多种核心细胞生物学过程。迄今为止，DDIT4已在多种心脏疾病中得到广泛研究。研究证实，沉默DDIT4可显著减少自噬形成、改善心肌缺血/再灌注损伤；敲低DDIT4能够阻断阿霉素诱导的心肌细胞衰老；抑制DDIT4表达可减轻脂多糖（LPS）诱导的脓毒症心肌病中铁死亡水平。但DDIT4在血管病变中的作用尚不明确。+ s2 ~, k) ?/ m
既往研究报道，下调DDIT4可有效抑制低氧诱导的肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）增殖与迁移。但DDIT4在VSMCs介导的再狭窄及动脉粥样硬化中的功能作用仍有待阐明。7 m: Z# C: x$ N4 P) z3 ?( i

% w) G# i, o4 H; ?6 g) q. g图形摘要（摘自Nature Communications ）
9 l! N' S  L- C) R& s本研究证实DDIT4是内膜增生中VSMC表型的关键调控分子。研究发现，多种致动脉粥样硬化因素均可诱导VSMCs表达DDIT4；在小鼠及人类损伤动脉的新生内膜、动脉粥样硬化斑块组织中，DDIT4表达显著上调，且其表达水平与动脉粥样硬化进展呈正相关。( \' B' J2 q# D% q8 C& H8 |& k
功能学实验显示，在原代人冠状动脉平滑肌细胞（HCASMCs）中沉默DDIT4可抑制细胞增殖与表型转换。与之一致，在体内特异性敲除VSMC中的Ddit4能够抑制VSMC表型转换，进而减轻再狭窄与动脉粥样硬化病变。
! S3 a" l8 K/ [6 n( H/ i; a4 j* t* m% f机制层面，DDIT4可直接与丙酮酸脱氢酶复合物（PDC）相互作用，抑制PDC活性、减少乙酰辅酶A（acetyl-CoA）生成；该代谢重编程使得VSMC收缩型基因启动子区域组蛋白整体低乙酰化，最终促使VSMC向合成表型转化，加重动脉粥样硬化。上述研究结果揭示了DDIT4在VSMC去分化及动脉粥样硬化发生中此前未被报道的新功能。& D3 l0 B8 d8 g8 n+ Y
参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-79145-w
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