胰腺癌的"外卖"被截胡——阻断一个蛋白，断粮又解禁免疫

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Nat Cancer：胰腺癌的"外卖"被截胡——阻断一个蛋白，断粮又解禁免疫
  X2 f* d" C; ?* y1.        ANO6
! I, \3 T7 W' v7 Z' O* x# l2.        小鼠模型7 U$ g) R# d- n; T
3.        胰腺导管腺癌
% R) \; p. l) m4.        癌相关成纤维细胞& X1 E% n! l6 K( f$ R
来源：生物谷原创 2026-11-03 11:44
% s4 }2 ~" T; D- n9 K2 t5 t7 ^; T研究发现，降低ANO6表达还破坏了研究人员此前发现的"基质突触模拟"回路，该回路协调着肿瘤营养支持、CAF代谢与免疫抑制，这些发现把ANO6定位为串联研究人员近十年发现的缺失机制环节。
1 t# c% w6 p8 W4 v: h8 |胰腺导管腺癌（PDAC）是胰腺癌中最常见的类型，素有"癌中之王"的称号，五年生存率长期在低位徘徊，多数患者确诊时已失去手术机会；其难治的一个重要原因藏在肿瘤的"地基"里：PDAC被致密的纤维间质包围，这些间质构成了肿瘤的大部分体积，却出奇地缺乏功能性血管。血管被挤塌了，问题就来了？癌细胞靠什么获取必需代谢物和水不溶性脂质？这个看似基础的问题，长期以来没有明确答案。
( }8 U' Y! P4 }9 K  w日前，一篇发表在国际杂志Nature Cancer上题为“ANO6-mediated trogocytosis of cancer-associated fibroblasts promotes pancreatic cancer cell growth and immune suppression”的一篇研究报告给出了一个颇为巧妙的解释，并顺带指出了一个潜在治疗靶点：ANO6。2 H1 }! u; B4 y7 c
来自福克斯蔡斯癌症中心的研究人员发现，癌相关成纤维细胞（CAF，也就是构成胰腺肿瘤周围致密组织的那些细胞）能从血液来源的颗粒中获取脂质，再通过"胞啃作用"（trogocytosis）把脂质转移给PDAC细胞。所谓胞啃，可以通俗地理解为癌细胞"咬"下CAF 细胞膜的一小片，连膜带脂质一起收归己用，这一过程依赖于CAF表达的磷脂爬行酶（phospholipid scramblase）anoctamin 6（ANO6），正是它促进了癌细胞的存活。$ F: l8 \  ~8 L. N  u. w6 j
具体的机制相当精致，即癌细胞与CAF形成类突触接触，通过Orai通道在CAF内诱导胞质钙内流激活ANO6，驱动磷脂酰丝氨酸（PS）在CAF膜外表化从而启动胞啃作用，把包括胆固醇在内的膜脂转移给PDAC细胞；而同样的ANO6依赖的PS外化，还支撑了CAF对细胞毒性T细胞的免疫抑制—也是通过胞啃作用实现的。换句话说，同一条机制，一边给肿瘤"送外卖"，一边给免疫系统"上枷锁"。阻断ANO6则能拮抗肿瘤生长，部分原因正是切断了向癌细胞输送胆固醇的通道，同时也削弱了免疫抑制，于是，研究人员将ANO6列为了PDAC的候选治疗靶点。
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PDAC细胞在体内通过CAF膜胞啃作用获取血液来源的脂质  _' L  x% ?& r, e& u( X5 X; n
研究者Igor Astsaturov教授指出，这些发现有助于解释胰腺癌细胞如何在结构异常的肿瘤微环境中获取必需营养，癌相关成纤维细胞不是被动的旁观者，它们通过向癌细胞转移脂质从而主动支持肿瘤生长。研究人员利用实验室和动物模型发现，CAF从血流中获取胆固醇，再通过胞啃作用转移给邻近的胰腺癌细胞；当研究人员减少或消除CAF中的ANO6后，这些细胞支持胰腺癌细胞存活的能力明显下降。在小鼠模型中，由ANO6阳性CAF支持的肿瘤，生长速度显著快于缺乏功能性ANO6的对照组。
' h3 X5 R0 D7 _3 U研究者表示，CAF会与细胞毒性T淋巴细胞（CTL）直接接触，接触过程中T细胞会获取CAF的膜物质（包括胆固醇），而肿瘤环境中过量的胆固醇会促使T细胞耗竭，让这支"杀手部队"越来越提不起劲。在小鼠模型中，阻断ANO6就能减少肿瘤浸润T细胞中的胆固醇蓄积从而改善T细胞活性的标志物；实验室实验也表明，暴露于ANO6减少的CAF的T细胞，杀伤癌细胞的能力更强。此外，研究人员惊讶地发现同一套细胞机制能以两种方式让肿瘤获益—既给癌细胞供脂，又削弱抗癌T细胞，靶向ANO6有可能同时破坏这两种支持肿瘤的功能。
! m  f7 A' g9 I. f  [' O在治疗验证上，研究人员测试了能否通过干扰ANO6来减缓胰腺癌生长。小鼠模型中，使用氯硝柳胺或氯法齐明（这两种药物在本研究中都能抑制ANO6依赖的活性）显著降低了肿瘤重量，氯硝柳胺还减少了胆固醇向胰腺癌细胞的输送。胞啃作用只是胰腺癌细胞获取脂质的途径之一，选择性靶向ANO6能否成为有效治疗策略，仍需进一步研究。不过，本研究所用的ANO6靶向药物，或许也有望用于胰腺腺癌之外的其他难治性癌症。
8 |3 \6 q3 o2 K. e- S8 M/ c5 R最后，研究者Cukierman表示，降低ANO6表达还破坏了研究人员此前发现的"基质突触模拟"回路，该回路协调着肿瘤营养支持、CAF代谢与免疫抑制，这些发现把ANO6定位为串联研究人员近十年发现的缺失机制环节。对一种长期缺乏有效手段的癌症而言，能同时掐住"粮道"和"免疫刹车"的单一靶点，无疑值得认真对待。（生物谷Bioon.com）
) A6 M8 i& Q3 g6 q, j/ f参考文献：
8 T7 E  V+ ?: K+ U' {Ogier, C., Charles Solomon, A.M., Bondarenko, E. et al. ANO6-mediated trogocytosis of cancer-associated fibroblasts promotes pancreatic cancer cell growth and immune suppression. Nat Cancer (2026). doi：10.1038/s43018-026-01265-5/ j& b' j: r; X! @2 D% i# W. }
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