让AI“读懂”胆汁酸，香港大学贾伟团队开发MetLLM，从化学空间中“捞”出新分子

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Cell Metab：让AI“读懂”胆汁酸，香港大学贾伟团队开发MetLLM，从化学空间中“捞”出新分子
( g+ z1 E, A( l! R. `0 Y. K: K1.        胆汁酸. r8 O% V1 e* o  e" ?' F
2.        MS2141
" I. ?+ ?( l5 w2 G/ I3.        法尼醇X受体（FXR）信号
) M$ G3 X4 K, X. U3 p来源：iNature 2026-11-03 11:100 ?, s: g! _1 v
该研究利用人工智能、质谱分析和细胞实验相结合，建立了一套AI驱动的胆汁酸发现框架，重新扩展了人类胆汁酸图谱。3 @% L6 ~2 v) e
胆汁酸代表了自然界中化学多样性最丰富、治疗意义最重要的代谢物家族之一。然而，人类胆汁酸代谢组在很大程度上仍未被探索，分析局限性掩盖了细胞和生物体液中可能存在的数千种生物活性物种。
; l$ h# W  E3 R2026年10月27日，香港大学贾伟团队在Cell Metabolism（IF=37）在线发表题为AI-guided discovery and expansion of the human bile acid landscape的研究论文。该研究利用人工智能、质谱分析和细胞实验相结合，建立了一套AI驱动的胆汁酸发现框架，重新扩展了人类胆汁酸图谱。1 v9 D$ x1 t% A$ }' _6 {
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除了在脂质消化中的经典作用外，胆汁酸（BAs）已成为塑造人类生理和疾病的多种代谢途径的关键调控因子。这些胆固醇衍生分子通过宿主-微生物组共代谢经历广泛的结构多样化，产生羟基化、脱羟基化、氧化、异构化和缀合变体，调控葡萄糖稳态、脂质代谢、炎症和受体信号传导。- h/ N1 U0 F! ^4 G
初级BAs—胆酸（CA）和鹅去氧胆酸（CDCA）—转化为多样的次级、三级和缀合物种，提出了一个基本挑战：系统性地绘制哺乳动物BA代谢组图谱。当前结合非靶向代谢组学和液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）挖掘的发现策略已揭示数百种BAs。
. m* W: H0 f0 i3 `0 s  ]近期突破鉴定了参与微生物群依赖性修饰和法尼醇X受体（FXR）信号传导的BA-甲基半胱胺缀合物，反向代谢组学通过光谱数据库搜索实现了表型关联。然而，现有方法仍受限于不完整的参考库、有限的光谱覆盖以及从广阔化学搜索空间中优先筛选合理BA样结构的困难。
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2 ~, r! S  y' K; }7 ]( Z机理模式图（图源自Cell Metabolism）3 u. p8 d/ I3 K" T4 v' y) ~6 A. }
在此，研究人员提出MetLLM—一种基于Transformer的语言模型，学习胆汁酸修饰模式以优先筛选候选胆汁酸类似物，以及MetSpace—一个包含3,900个优先候选物的计算机模拟胆汁酸化学景观。对人粪便的液相色谱-高分辨质谱分析确认了多种新检测到的和结构新颖的胆汁酸，包括MS2141和MS1281。
8 w8 d/ E$ _% }# W% I体外功能验证表明，MS2141调节M2受体相关的Gi/o信号并改变人诱导多能干细胞来源心肌细胞的电生理参数。这项工作扩展了可搜索的胆汁酸代谢组，并为系统性代谢物发现提供了计算框架。  O# P0 v) [. p  X3 ]) D% C
香港大学医学院/上海交通大学医学院附属第六人民医院贾伟教授为该论文的通讯作者。香港大学医学院杨天标博士，上海交通大学医学院附属第六人民医院姚长良博士和匡俊良博士为该论文的第一作者。4 |$ N7 ~7 q; d! |
参考消息：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(26)00437-73 [6 |/ v& O9 m- z* Q. E
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