白血病干细胞靠“抗氧化盾”续命：重庆医科大学赵雪雅等发现NYNRIN是关键守门人

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Nat Communi：白血病干细胞靠“抗氧化盾”续命：重庆医科大学赵雪雅等发现NYNRIN是关键守门人
7 m# c9 Y" c: E/ m4 `) C% m来源：iNature 2026-11-08 09:57$ X) a- Q" d) v
NYNRIN在白血病干细胞样细胞中高表达，并且与急性髓系白血病（AML）患者的不良预后相关。8 R' E7 c$ U* A
白血病干细胞（LSCs）主要依靠线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）供能，该代谢特点不可避免地会产生大量ROS。1 B- s( z* ~: T9 u# I. w; a
2026年10月25日，重庆医科大学赵雪雅、陈哲、侯宇共同通讯在Nature Communications在线发表题为“NYNRIN safeguards leukemia stem cells by sustaining thioredoxin activity to maintain redox homeostasis”的研究论文。NYNRIN在白血病干细胞样细胞中高表达，并且与急性髓系白血病（AML）患者的不良预后相关。敲除NYNRIN可在MLL AF99、HOXA9/MEIS1驱动的AML模型中抑制白血病干细胞样细胞的维持以及体内致白血病能力，同时削弱患者来源白血病干细胞样细胞的体内致病能力。
4 N: |9 X/ R! \+ I+ e. k& p' y机制上，NYNRIN作为一种RNA结合蛋白，通过其NYN结构域直接结合并降解TXNIP的mRNA，从而维持硫氧还蛋白（Trx）活性。NYNRIN缺失会稳定TXNIP的mRNA，造成TXNIP蛋白蓄积，进而破坏Trx介导的氧化还原缓冲体系，诱发活性氧过量生成、线粒体功能紊乱，并促使白血病干细胞凋亡。值得注意的是，抑制NYNRIN能够破坏Trx介导的活性氧清除，降低白血病干细胞的凋亡阈值，增强维奈克拉（venetoclax）的药效。综上，本研究揭示了一条关键的NYNRIN TXNIP Trx信号轴，该通路通过高效清除活性氧保护白血病干细胞。6 Z9 ^! M8 J" V: `
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急性髓系白血病（AML）是一类异质性恶性克隆性血液疾病，由造血干细胞突变引发。白血病干细胞（LSCs）具备重建白血病的能力。新兴靶向疗法包括FLT3抑制剂米哚妥林、IDH1抑制剂艾伏尼布、IDH2抑制剂恩西地平以及BCL2抑制剂维奈克拉，在初诊AML患者中可有效诱导LSC凋亡，展现出良好疗效。但由于LSCs大多处于静息状态且存在强大的药物外排机制，这类靶向药物无法将其有效清除，这也是耐药产生以及AML最终复发的重要原因。因此，寻找维持LSC存活的关键基因，对克服耐药、实现白血病细胞的长期清除至关重要。& O# N$ K- r7 J5 n* v& h& n
LSCs主要依靠氧化磷酸化（OXPHOS）供能，以维持自身基础生物学活动与恶性表型。尽管依赖该代谢途径，LSCs同时维持较低的ROS水平；该特性对其抵御氧化应激、保持自我更新能力以及恶性潜能至关重要。LSCs拥有增强的抗氧化防御体系，多种抗氧化分子与酶可高效清除ROS，维持氧化还原稳态。近期研究表明，抗氧化酶过氧化物还原蛋白1（PRDX1）异常激活能够避免LSCs内ROS过度蓄积；反之，诱导ROS大量生成最终会引发氧化应激介导的LSC死亡。然而，LSCs以OXPHOS为主要供能方式的同时，如何维持高效抗氧化系统、清除ROS并保持低ROS水平，以及能量代谢与氧化还原平衡之间的协同调控机制，目前尚不明确。  A& x- Y6 @% A5 ]7 X1 T5 k- Z
NYNRIN是由逆转录病毒整合入哺乳动物基因组形成的基因，其编码蛋白含有源自逆转录病毒的整合酶结构域。已有报道显示NYNRIN在黑色素瘤和肾母细胞瘤中发挥抑癌作用。但多项研究表明，NYNRIN高表达的成人及儿童AML患者预后更差，且NYNRIN是LSC-17干性特征基因集中的17个基因之一。前期研究证实，NYNRIN可通过抑制Ppif的转录，参与造血干细胞（HSCs）稳态维持，并介导HSCs的辐射抵抗。不过NYNRIN在AML发病，尤其是在LSC亚群中的具体作用仍不清楚。
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6 `8 C; v2 Q0 D" S3 [6 C: P靶向 NYNRIN 可增强维奈克拉介导的 AML 细胞清除（摘自Nature Communications ）
- K1 k/ T# m* J* L4 _0 `' V本研究证实NYNRIN是LSCs中ROS清除的关键调控因子。NYNRIN在低ROS的LSCs中高表达；在AML患者中，NYNRIN表达上调与不良预后相关。机制研究表明，NYNRIN作为一种RNA结合蛋白，可直接结合并降解TXNIP mRNA，从而促进ROS有效清除。综上，本研究阐明了NYNRIN调控LSC稳态的功能，并提示NYNRIN可作为调控LSC存活的治疗靶点。
* E5 i8 N4 P7 C7 M- `7 t9 z6 ~3 D参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-78678-4
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