中山大学杨亚雄等团队给神经元装“识别门牌”，纳米材料只加热目标细胞

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Sci Adv：中山大学杨亚雄等团队给神经元装“识别门牌”，纳米材料只加热目标细胞+ v4 x0 ~( I, h8 h- J
1.        刺激响应性纳米材料+ S& ~7 x9 g% N3 _% `) n8 T) H
2.        神经调控
( V$ X! g* o; G$ Y5 K3.        NMG系统
% y% y7 u- ^! ], `来源：iNature 2026-11-10 11:532 A1 e* a; a& t
该研究引入纳米材料-遗传学（NMG）系统，一种将遗传编码合成受体与配体功能化纳米颗粒整合以实现受体引导、细胞选择性靶向的策略。
/ n# S& L5 o" Z- P, s& I刺激响应性纳米材料为神经调控提供了强大能力，但仍持续需要更多样化的方法以确保细胞特异性靶向，这是其在神经科学中精确应用的前提。3 B: k9 X" a( @9 o& I0 X( \  \) v' d
2026年10月28日，中山大学杨亚雄，云南大学刘楠和北航孙旭阳共同通讯在Science Advances 在线发表题为Nanomaterial-genetics enables near-infrared-driven genetically targeted neuromodulation的研究论文。该研究引入纳米材料-遗传学（NMG）系统，一种将遗传编码合成受体与配体功能化纳米颗粒整合以实现受体引导、细胞选择性靶向的策略。
0 b! l8 m* T- P9 k$ w% d% f神经元被工程化表达携带胞外HaloTag的NMG受体，其选择性捕获HaloTag配体功能化的金纳米颗粒（AuNP-Ligands）。这种遗传编码的受体-配体配对使得在超低纳米颗粒剂量下近红外（NIR）照射时能够实现高效且局部的纳米材料介导光热激活，而受体阴性神经元在很大程度上无响应。8 G. A( Y1 j! b+ ~( P
受体引导靶向在测试条件下大幅降低纳米材料相关细胞毒性，同时保持稳健的神经调控效力。作者证明在体外和体内对神经元的基因靶向激活，包括经颅NIR调控小鼠运动行为。总之，NMG系统为当前神经调控技术提供可扩展的补充，为多模态和精准神经调控提供多功能平台。# A, g9 L# }' O' Z

& U0 s& D8 B. s! w神经调控技术在神经系统疾病治疗和基础神经科学进步中发挥关键作用。经典神经调控方法，包括深部脑刺激（DBS）、经颅磁刺激（TMS）和经颅直流电刺激（tDCS），已成为多种神经和精神疾病如帕金森病、抑郁和癫痫的既定临床干预措施。7 T6 Y- {) @# z5 ^( u
尽管其临床成功，这些技术通常缺乏实现细胞或回路特异性精准神经调控的能力，这大幅限制其精确性并约束其在临床实践和基础神经科学研究中的更广泛应用。
  Q! O, [6 L7 j9 o% o% L# x; \基于遗传学的神经调控技术，以光遗传学、磁遗传学、声遗传学和化学遗传学为代表，通过引入遗传编码执行器实现细胞类型和回路特异性，从而实现精准神经调控。这些方法已彻底改变回路剖析和精确神经控制。然而，每种模式都呈现其自身技术挑战，可能约束其在某些背景中的适用性。
: _& J( j, v- ^0 J  a4 s' h# Y光遗传学是目前最成熟且最广泛采用的基于遗传学的神经调控策略，例证了这一范式的力量和约束。尽管光遗传学工具提供卓越的时间精度和遗传特异性，但最常用的视蛋白由可见光激活，后者在生物组织中组织穿透有限。尽管已探索对近红外（NIR）光响应的工程化变体，其激发波长仍相对有限，进一步光谱红移面临重大挑战。6 P$ _) P7 y; s- Y0 q
磁遗传学和声遗传学远不如光遗传学成熟，很大程度上由于其执行器更明显的局限性。对于磁遗传学，所提出的执行器如MagR或铁蛋白有效响应毫特斯拉范围磁场的能力仍有争议。类似地，声遗传学执行器通常基于机械敏感离子通道，未经过进化优化以感知超声刺激，导致固有低敏感性。迄今为止，具有稳健高效超声响应性的蛋白质执行器的变革性进展尚未出现。化学遗传学与物理场响应方法不同，通常提供有限的时间分辨率。 & {9 |( g8 u4 `, w1 D  T+ _* i
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图1.NMG系统示意图（摘自Science Advances ）% j: B  M+ _# `0 M) a, p
近年来，材料科学和纳米技术的快速进展将多种刺激响应性纳米材料带入神经调控领域。这些纳米材料表现出强光热、光电、磁热或压电特性，使得能够将外部刺激高效转导为神经元电活动。
  F; B, h% V& h8 }2 s8 O此类基于材料的神经调控方法被广泛认为高度有前景，因为合理工程化的纳米材料可设计为表现出对外部物理刺激的强效、可调且模态特异性耦合。然而，与经典神经调控方法类似，它们面临一个基本挑战：实现细胞和回路水平特异性。克服这一限制将极大扩展基于材料的神经调控的效用。
- F! W( D) v9 E增强细胞特异性的一种常用探索策略是用靶向部分如抗体功能化纳米材料，形成纳米材料-抗体缀合物。这种方法已在生物医学应用中广泛使用，包括癌细胞的选择性靶向和消融。例如，识别在许多肿瘤类型中过表达的表皮生长因子受体（EGFR）的抗体可引导纳米材料到癌细胞以实现靶向治疗效果。
( E+ ?/ F8 ~7 K$ q# q6 |. x, {( J尽管这一策略为细胞靶向提供有价值的范式，但神经科学中对特异性的要求严格得多。定义神经元或回路的精确调制通常需要细胞类型或通路水平特异性，基于抗体的靶向策略通常不足以实现。在此背景下，与遗传方法相当的靶向能力高度理想。
0 {* b; }' u( J  j% P纳米材料-抗体缀合策略主要着眼于临床转化而开发，依赖内源性表面标志物指导纳米颗粒靶向。一种替代且可能更具可编程性的方法是遗传引入定义的外源受体并将它们与合成配体配对，赋予可编程和正交分子识别。这一策略将纳米材料靶向与内源受体表达解偶联，并在细胞水平提供更大灵活性和特异性。! u' g" I2 r6 u' }- \
尽管配体-受体对已在化学生物学中被利用以实现小分子或探针向遗传定义细胞的选择性递送，但其在物理活性纳米材料中的应用仍有限且零散。最近将纳米技术与遗传学接口的尝试，如将磁热或光热纳米颗粒栓系到热激活TRPV1通道，不仅突出这一方向的潜力，还强调缺乏一个通用、模块化框架来实现纳米材料与遗传指定细胞类型之间稳健的受体引导耦合。1 I: H; U5 Q3 n$ T- I4 N- w
受这些概念启发，作者开发了纳米材料-遗传学（NMG）系统，一种将遗传靶向与基于纳米材料的信号转导整合的策略。通过利用合成配体-受体识别机制，NMG框架设计为增强模块化和通用性，提供可容易适配多种纳米材料和生物学背景的多功能平台。( F5 r* y3 b& A" k' R1 a/ Z+ z
具体而言，作者使用完善建立的HaloTag配体（HTL）–HaloTag对作为核心识别模块。遗传修饰用于驱动HaloTag在细胞表面的遗传靶向表达（在此称为NMG受体）。刺激响应性纳米材料随后用相应HTLs功能化以生成配体-纳米材料缀合物。通过高亲和力配体-受体相互作用，纳米材料选择性富集在NMG受体阳性细胞上，确保这些细胞从纳米材料介导的信号转导获得最大刺激。
- Z, T* G. G, V相反，缺乏纳米材料富集的NMG受体阴性细胞在很大程度上无响应。这一策略结合基于遗传学的神经调控的特异性优势与基于纳米材料方法的高刺激转导效率，同时大幅降低刺激强度和纳米材料工作浓度。因此，NMG代表一个多功能且可推广的框架，在推进基础神经科学研究方面具有巨大潜力。2 D$ T2 S5 n. c  N. u; ]% T
在本研究中，作者选择金纳米颗粒（AuNPs）——研究最广泛且表征最充分的纳米材料之一——作为模型系统验证NMG。作者证明其在超低纳米颗粒剂量下实现人胚胎肾（HEK）293细胞和培养神经元中对热敏感TRPV1通道的细胞特异性光热激活的可行性，最小化细胞毒性，并使得能够在小鼠中进行体内NIR神经调控。% I/ \6 E( \8 `. w! s5 h& |
具体而言，作者首先合成并表征AuNP-Ligands作为NMG系统的刺激组分，并验证工程化NMG受体的膜定位表达。然后，作者在超低纳米材料浓度下确认HEK293细胞中TRPV1通道的高效光热激活。此外，作者在原代培养神经元中验证选择性神经元激活，证明稳健的细胞特异性。最后，作者表明NMG系统可激活遗传靶向神经元并调节体内脑活动，为其在精准神经调控中的更广泛应用奠定基础。( |3 N" }0 b" w& a: T/ q3 L
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aef7843
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