中山大学郑健/张嘉良/林东昕发现机械力改写免疫细胞的指挥权

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Nat Immunol：硬肿瘤把TH1细胞“压失灵”，中山大学郑健/张嘉良/林东昕发现机械力改写免疫细胞的指挥权' ]* v$ p  z8 Z. w, ~
1.        组织硬化$ V4 T8 J' M) a9 x8 B; ~
2.        Th1细胞5 v/ V* L# Y# O" t4 @3 F
3.        胰腺癌5 L& g% K  ]" \, n; `7 v) Z4 S: U
来源：iNature 2026-11-13 14:48
3 j4 v+ _) D& Q# E( B, v4 C) o这些发现描绘了一种机械–免疫机制，即肿瘤硬度颠覆TH1细胞功能，提示一种可能缓解免疫抑制并增强硬肿瘤中免疫治疗疗效的治疗途径。
$ l" t9 U& ]8 t组织硬化是癌症进展中主要的恶性物理改变，然而其对肿瘤微环境内特定免疫亚群的影响尚未充分明确。
; `( Q  J3 t5 o0 J" X$ X2026年11月9日，中山大学郑健，张嘉良和林东昕共同通讯在Nature Immunology在线发表题为Mechanosensitive YAP–RUNX1 signaling drives TH1 cell dysfunction and tumor immunosuppression的研究论文。该研究表明，升高的组织硬度颠覆肿瘤浸润的1型辅助性T（TH1）细胞，从而在胰腺癌中驱动免疫抑制。& g' X1 F8 f) d4 k, a7 c
在机制上，硬度触发整合素介导的机械转导以激活YAP，YAP转位至细胞核并与RUNX1协同转录上调一组功能障碍相关基因。这些被重编程的TH1细胞获得独特的功能障碍相关分泌表型，进而驱动巨噬细胞的M2样极化并放大局部免疫抑制。值得注意的是，抑制YAP表达或破坏YAP–RUNX1相互作用可逆转TH1细胞的功能障碍状态并恢复抗肿瘤免疫。
( ~% T* w0 {* h这些发现描绘了一种机械–免疫机制，即肿瘤硬度颠覆TH1细胞功能，提示一种可能缓解免疫抑制并增强硬肿瘤中免疫治疗疗效的治疗途径。
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# {! Y# x/ q, a' c6 V4 u组织硬化主要由细胞外基质的过度沉积和交联形成，是实体瘤的一个标志。值得注意的是，胰腺癌组织的特征为致密的细胞外基质和交联的纤维状胶原，与正常胰腺组织相比表现出显著升高的硬度。新出现的研究提示，肿瘤组织硬度增加与多种恶性肿瘤的不良结局和治疗耐药相关，表明硬度是一种在肿瘤进展中具有关键作用的恶性表型。
8 i: \; E' t. j2 p8 h' m% g4 d细胞通过机械转导感知并响应组织硬度的改变，这主要由整合素和机械敏感离子通道介导。机械转导通路将机械线索转化为生物信号，导致一系列下游生物学效应。先前研究已证明，组织硬化通过机械转导直接促进癌细胞的恶性表型，包括增殖、转移和耐药。
: D8 L5 O( p, D) B: |此外，组织硬度增加降低内皮细胞中钙黏蛋白表达，从而增强血管通透性。由组织硬度激活的癌症相关成纤维细胞进一步加剧纤维化和肿瘤进展。关于免疫细胞群体，机械应激已被证明阻碍T细胞迁移、加速CD8+T细胞耗竭、驱动单核细胞分化并在肿瘤相关巨噬细胞中启动胶原细胞外基质合成程序。. r& A6 n4 n7 q# x0 x0 A3 }: s" x8 ~
然而，组织硬度是否可能通过其他机制影响复杂肿瘤微环境（TME）内的其他细胞组分仍很大程度上未被探索。例如，机械应激对各类细胞特别是TME内免疫细胞功能完整性的影响仍未知，尽管环境应激可深刻重塑免疫细胞表型。, ?7 w2 G/ T* q, U" E
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图1.组织硬化如何诱导TH1细胞功能障碍促进肿瘤免疫抑制（摘自Nature Immunology）" u4 n$ A' J6 z/ a1 w; n9 M; N7 {
在本研究中，作者发现胰腺癌组织的高硬度可在1型辅助性T（TH1）细胞中诱导一种独特的功能障碍表型，其促进免疫抑制性肿瘤环境。具体而言，升高的硬度通过整合素介导的机械转导激活TH1细胞中的Yes相关蛋白（YAP）。
9 L9 T9 V6 @2 M4 Z激活的YAP随后转位至细胞核并与Runt相关转录因子1（RUNX1）相互作用，通过上调功能障碍相关基因的表达触发TH1细胞功能障碍，最终导致促肿瘤的功能障碍相关分泌表型（DASP）。这些发现揭示组织硬化在肿瘤免疫抑制中的新作用，并提示靶向TH1细胞中的机械转导通路可能具有治疗胰腺癌的潜力。
; g$ K) ]# {- @9 _+ O/ ?) [/ p参考消息：https://www.nature.com/articles/s41590-026-02708-y
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