张勃/孙金鹏发现一个分泌蛋白用三聚体把突触前后焊在一起

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Sci Adv：孤儿受体不再“无主”，张勃/孙金鹏发现一个分泌蛋白用三聚体把突触前后焊在一起/ ]; f0 D/ m6 ]) U: D/ h& {
1.        GPR88! o; v/ f5 l6 l
2.        运动纤维（CF）" Q) f! x/ B  [9 w- g
3.        G蛋白偶联受体（GPCRs）
" c4 y& x# h8 F来源：iNature 2026-11-13 10:11
0 m- d2 W0 V4 d2 x- V1 v这些发现阐明了GPR88的孤儿状态，并可能揭示了一种机制：一种分泌蛋白通过连接两个GPCR，从而精细调节突触前和突触后的信号传导。
2 a% {" S% _6 pGPR88是一种孤儿型GPCR，其基因变异与多种神经精神疾病相关。GPR88在纹状体、嗅球和下橄榄核中表达水平显著升高。尽管存在这些功能关联，但其内源性配体及其下游分子通路仍不明确。9 q1 C- A, r$ t% r; T0 |' w2 K
2026年10月28日，北京大学张勃和山东大学孙金鹏共同通讯在Science Advances 在线发表题为Trans-synaptic interaction of orphan GPCR GPR88 and adhesion GPCR BAI3 through C1ql1 maintains synapse integrity的研究论文。该研究发现，定位在运动纤维（CF）上的GPR88可调控小脑中的CF-浦肯野细胞突触以及联想学习行为。: V, p' |/ F, |! {! x* D4 \
结果支持由CF分泌的蛋白质C1ql1是GPR88的配体，并进一步揭示C1ql1通过激活偏向性的Gq信号通路来增强CF突触功能。最后，作者实验证明GPR88可锚定C1ql1，并在体外通过C1ql1与突触后黏附GPCR BAI3形成三聚复合物。" S! Y) ^. g  L5 Z# i
这些发现阐明了GPR88的孤儿状态，并可能揭示了一种机制：一种分泌蛋白通过连接两个GPCR，从而精细调节突触前和突触后的信号传导。
1 G; ]. O/ g, ~* I" O( B
  m. A6 X8 h. |; mG蛋白偶联受体（GPCRs）是神经精神疾病的主要治疗靶点之一。当前研究重点在于结构表征、细胞内相互作用网络以及信号转导级联，其中A类GPCR作为最大的GPCR亚家族，介导对多种胞外刺激的响应。大量A类GPCR属于孤儿受体，其在中枢神经系统（CNS）中的功能尚未完全阐明。5 O; Q9 \5 c5 r' a  V
GPR88是一种A类孤儿GPCR，在纹状体、嗅球和下橄榄核（IO）中表达量较高。Gpr88基因突变与精神分裂症、双相情感障碍及智力障碍相关。小鼠全基因组敲除Gpr88会导致过度活跃、焦虑降低以及运动学习缺陷，而纹状体中Gpr88的缺失则可调节运动和认知行为。尽管已有这些功能研究，但GPR88的内源性配体及其分子机制仍待明确。/ G* j/ t2 Y+ h; u$ C* `9 o) a
新兴证据表明，黏附型GPCR是调控轴突导向、突触形成和神经回路精细化的关键跨细胞相互作用介。脑特异性血管生成抑制剂（BAI）家族的黏附G蛋白偶联受体（GPCR）9——包括BAI1至BAI3——在遗传学和病理生理学上与多种神经精神疾病相关，如精神分裂症和自闭症。/ y1 d2 ?8 f8 N" y: \! `
Purkinje细胞（PC）中BAI3的缺失会降低爬行纤维（CF）与PC之间的突触密度，而嗅球颗粒细胞中的BAI3缺失则会损害兴奋性输入的整合。突触后BAI3可结合由CF分泌的C1q样1配体（C1ql1），并在诱导的人多能干细胞来源的神经元中，与突触前网状蛋白-4受体或突触后钙内阳离子型谷氨酸受体4结合。然而，黏附GPCR激活的突触前信号通路仍不明确。; `6 \; Q7 [% l2 G: \

4 \, l) Z1 I! R% i图1.GPR88定位于突触前CF末端（摘自Science Advances ）, w9 l! F- |9 w* }. G
综上所述，这些研究引发了关于GPR88内源性配体以及该孤儿型GPCR与其配体如何参与突触发育的问题：GPR88是否起突触前或突触后分子作用？它是否像典型的黏附GPCR一样发挥作用？其配体结合活性是否在体内对突触发育是必需的？
, Z: `/ g/ e5 o4 |本研究发现，GPR88定位于CF突触末端，调控兴奋性突触前和突触后的结构与功能。作者的数据表明，C1ql1在体内作为配体激活GPR88-Gq信号通路，从而调控CF突触的成熟。此外，作者的数据揭示了GPR88/C1ql1/BAI3三聚复合物的存在，支持了跨突触相互作用机制。, i: D# Q" p  T6 J
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aec0867
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