中国农业大学刘蓉/任发政等发现运动流出的乳酸，给肝脏自噬拧开了开关

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Autophagy：中国农业大学刘蓉/任发政等发现运动流出的乳酸，给肝脏自噬拧开了开关9 N$ q  v" w- D  V& A; Y; p5 i* S. y
来源：iNature 2026-11-15 10:54
- [( p7 g- e- P+ o, f3 A: ]0 j: P7 F该研究发现WDR41（WD重复结构域41）的表达和乳酰化与一系列人类肝脏代谢疾病发病机制呈负相关。作者发现WDR41是一种促自噬蛋白，在自噬诱导条件如运动下发生乳酰化。
$ G6 w+ Y8 d+ ^. B1 ?过度脂质积累和久坐生活方式与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）相关，但其因果机制和预防方法尚未完全阐明。巨自噬/自噬是一种由运动强烈诱导的溶酶体降解途径，在脂质代谢中发挥关键作用。理解运动激活自噬并在肝脏中引发代谢益处的机制，将为MAFLD的发病机制提供重要见解。
7 a" a+ h  G8 ?" @, @9 I2026年10月27日，中国农业大学刘蓉，任发政和美国西北大学Congcong He共同通讯在Autophagy在线发表题为“Exercise-induced lactylation in WDR41 initiates autophagy and improves fatty liver diseases”的研究论文。该研究发现WDR41（WD重复结构域41）的表达和乳酰化与一系列人类肝脏代谢疾病发病机制呈负相关。作者发现WDR41是一种促自噬蛋白，在自噬诱导条件如运动下发生乳酰化。
5 X, Y% J( @8 M5 f# W7 D9 y% }WDR41在赖氨酸319（K319）位点发生乳酰化，该修饰在自噬诱导时由LDHA（乳酸脱氢酶A）促进，并由SIRT2（sirtuin 2）去乳酰化。乳酰化的WDR41通过直接与自噬蛋白ATG13（自噬相关13）和RB1CC1/FIP200（RB1诱导卷曲螺旋1）相互作用并驱动ULK1（unc-51样自噬激活激酶1）复合物组装，促进自噬起始。在生理上，WDR41和WDR41K319乳酰化对于运动诱导的胰岛素敏感性和脂质代谢改善以对抗肝脏过度脂质积累很重要。因此，作者证明WDR41在K319位点的乳酰化是运动调节自噬及肝脏糖脂代谢的重要调控机制。
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1 f- m) R7 M% M6 y1 L2 P$ W代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）是一种以肝细胞脂肪积累为特征的疾病，范围从单纯性脂肪变性到伴有炎症的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。MASH是更严重的形式，可进展为肝硬化，即肝组织的晚期瘢痕化。MAFLD和MASH与代谢综合征密切相关，并可导致肝细胞癌。由于全球肥胖增加，MAFLD的患病率也在上升，影响成人和青少年。因此，理解和管理肝病谱系很重要。近期研究揭示，自噬——一种负责动员营养物和清除错误折叠蛋白或受损细胞器的必需溶酶体降解通路——的缺陷与肝病发展相关。自噬由真核细胞中由40多种自噬相关（ATG）蛋白组成的高度保守机器执行，在维持细胞稳态中发挥关键作用。异常自噬起始已与许多疾病相关，包括代谢疾病。证据表明，自噬对于调节肥胖和肝脏病理背景下的胰岛素敏感性和肝脏脂质代谢在小鼠模型中很重要。此外，激活的自噬可改善葡萄糖代谢和胰岛素敏化，并预防动物发生糖尿病。
1 P% V  H% X# g) U7 S; p5 h, C在正常生理条件下，自噬保持在低基础水平；其活性可响应各种应激源如营养禁食、氧化应激和运动而被强效刺激。在应激条件下，自噬的起始需要ULK1（unc-51样自噬激活激酶1），即酵母丝氨酸/苏氨酸激酶Atg1的哺乳动物同源物。ULK1在不同残基被磷酸化，并受两个主要细胞代谢调节因子差异调控：MTOR（雷帕霉素机制靶 kinase），其在溶酶体感知生长因子、氨基酸和胆固醇；以及AMP活化蛋白激酶（AMPK），其感知低能量（低AMP:ATP比率）。MTOR在S757位点磷酸化并抑制ULK1，是中心自噬抑制剂；而AMPK在S555位点磷酸化ULK1，是主要自噬激活剂。) f. Y/ ?  E5 m% i
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图1.运动诱导的自噬和代谢中WDR41乳酸化的示意图模型（摘自Autophagy ）
; x0 v( {) G* ^; u体育锻炼增加肌肉力量和功能，并改善肌肉和全身代谢，如葡萄糖和脂质代谢。运动期间，乳酸在收缩肌肉中由无氧糖酵解大量产生，并在循环中急剧增加并保持高水平。乳酸最近被发现不仅是代谢副产物，还作为蛋白质乳酰化中的信号分子发挥作用。例如，组蛋白可在细胞核中乳酰化以调节基因表达。除这种表观遗传调控外，细胞质蛋白的乳酰化是否代表一种普遍的蛋白质翻译后修饰方法，特别是在运动等生理应激条件下，很大程度上未知。此外，令人困惑的是，据报道乳酸给药在培养肌细胞和体内骨骼肌以及肿瘤细胞中激活而非抑制MTOR，提示存在潜在新通路绕过MTOR抑制以在运动中激活自噬。因此，作者提出运动可能通过不依赖MTOR和AMPK的机制激活自噬。
! Y" ]1 F0 E$ I$ x1 G在本研究中，作者发现人类肝病发展与WDR41（WD重复结构域41）的表达和乳酰化负相关。作者鉴定WDR41作为一种新的促自噬蛋白，在运动期间响应乳酸环境发生赖氨酸乳酰化，用于细胞内降解和肝脏稳态的代谢适应。WDR41乳酰化缺陷通过阻碍ULK1复合物组装损害自噬起始，并阻止高脂饮食（HFD）喂养小鼠中运动诱导的葡萄糖和脂质代谢改善。因此，作者发现WDR41是运动生理学的重要调节因子，并证明蛋白质乳酰化在自噬起始和葡萄糖脂质代谢中的作用和分子机制。这些发现为运动激活自噬对抗MAFLD发展的机制和治疗效应提供了新见解。  ]  Z+ S7 X. \/ N6 W8 ?- q2 p
参考消息：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2754683
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