压力写成“化学标签”：同济大学房林等发现乳酸化让抑癌染色质复合物散架

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Cell Death & Differ：压力写成“化学标签”：同济大学房林等发现乳酸化让抑癌染色质复合物散架* l! l+ {3 g/ t$ [
来源：iNature 2026-11-15 09:22' ?. s& L% m: C
该研究证明慢性应激升高肿瘤微环境中的乳酸水平，从而促进转移相关1家族成员2（MTA2）在赖氨酸460位点的乳酰化。0 O* @# a6 _. s. v9 y) C. t
慢性应激与乳腺癌转移风险增加和不良临床结局相关；然而，其潜在机制仍不完全清楚。
: F) F( m% F+ h2026年10月30日，同济大学房林，南京医科大学孟优和温州医科大学Bowen Zheng共同通讯在Cell Death & Differentiation在线发表题为“Chronic stress promotes breast cancer progression via MTA2 lactylation-mediated destabilization of the NuRD complex”的研究论文。该研究证明慢性应激升高肿瘤微环境中的乳酸水平，从而促进转移相关1家族成员2（MTA2）在赖氨酸460位点的乳酰化。在机制上，慢性应激不仅增强肿瘤微环境内的乳酸代谢，为乳酰化提供充足底物，还激活β2-肾上腺素能受体（β2-AR）/PKA信号轴，导致P300磷酸化并协同促进MTA2乳酰化。
- r0 @" w  {) m+ E; G- I& L2 d2 s这种修饰削弱MTA2与RBBP7之间的相互作用，导致核小体重塑和组蛋白脱乙酰酶（NuRD）复合物去稳定化和转录抑制受损。这伴随H3K9乙酰化增加以及与肿瘤进展和转移相关基因包括MMP16、NRP1和VCAM1的上调。重要的是，一种特异性靶向MTA2乳酰化的细胞穿透肽在慢性应激模型中有效抑制乳腺肿瘤生长并减少肺转移负荷。总之，作者的发现鉴定蛋白质乳酰化，特别是MTA2的乳酰化，作为慢性应激诱导肿瘤进展中的关键调控事件，为肿瘤表观遗传学与慢性应激之间的联系提供新见解，并提示作为慢性应激下乳腺癌患者预后评估和临床干预的潜在生物标志物和治疗靶点。
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乳腺癌仍然是全球女性中最主要的恶性肿瘤，转移是不良预后的主要决定因素，然而其潜在分子驱动因素尚未完全了解。新出现的证据表明，患者的全身生理状态，特别是慢性心理应激，显著影响肿瘤进展和治疗反应。临床数据进一步表明，癌症患者经常经历持续心理压力，这与肿瘤分期加速、复发风险增加和总生存期缩短相关。
8 }, k% Q! ~. p0 u! F& [! S3 m慢性应激诱导的交感神经系统激活触发儿茶酚胺如去甲肾上腺素（NE）的持续释放，后者通过β-肾上腺素能受体（β-AR）调节肿瘤细胞行为和微环境。具体而言，β2-AR/PKA信号轴已被证明促进增殖、血管生成、免疫逃逸和远处转移。此外，慢性应激可通过β2-AR/PKA/CREB1通路激活结直肠癌中的糖酵解。然而，应激驱动的代谢重编程如何与表观遗传调控偶联以驱动恶性肿瘤仍定义不清。
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+ F& M% s9 l6 e# }* w5 f; _! c6 r5 R: k图1.全文总结图（摘自Cell Death & Differentiation ）5 s( m! b/ m0 N2 A
乳酸是糖酵解的标志性产物，已超越其作为“代谢废物”的传统角色。在肿瘤微环境中，积累的乳酸不仅为肿瘤生长和免疫逃逸提供燃料，还作为赖氨酸乳酰化的供体，后者是一种最近鉴定的翻译后修饰。核小体重塑和脱乙酰酶（NuRD）复合物整合ATP依赖性染色质重塑与组蛋白脱乙酰化，是转录调控的中心执行者。转移相关1家族成员2（MTA2）是NuRD复合物的核心支架组分，已知在多种癌症中促进进展和转移。然而，MTA2是否在慢性应激下受乳酰化调控，以及这种修饰如何影响NuRD复合物稳定性和转录功能，仍未被探索。" ]& n" |4 H, a6 N( @
本研究表明慢性应激通过乳酸依赖性机制驱动乳腺癌进展。作者鉴定MTA2作为关键乳酰化靶标，并发现慢性应激通过两条平行途径协同促进P300介导的MTA2乳酰化：通过增强糖酵解以增加乳酸供应，以及通过β2-AR/PKA信号轴激活P300。这种修饰削弱MTA2与RBBP7之间的相互作用，破坏NuRD复合物的完整性，随后重塑染色质可及性和转录程序以有利于转移。此外，设计用于靶向MTA2乳酰化位点的细胞穿透肽在慢性应激下有效抑制肿瘤生长和转移。总之，这些发现建立代谢重编程与表观遗传控制之间的新功能联系，为乳腺癌提供潜在治疗靶点。4 h: O# G+ @9 O  l0 m
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01901-8
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