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作者：霍思维，张毅作者单位：山东大学生命科学学院，济南 250100；1北京基础医学研究所，北京 100850 . d* d! f" g6 {2 ]. l" i3 h
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* E/ o+ N4 N( X- ~ 【摘要】 间充质干细胞（MSC）作为造血微环境主要细胞成分的来源，具有自我更新和多向分化的潜能，通过与造血细胞直接接触、分泌细胞外基质及多种细胞因子维持造血微环境结构和功能的完整性，进而实现对造血的精细调控。本文结合近几年来国内外MSC的研究进展，就MSC在造血调控中的作用，诸如MSC分泌多种支持造血的细胞因子，MSC表达与造血细胞相互作用的黏附分子，联合移植MSC对造血重建的支持作用及其临床应用前景作一综述。 7 E' I$ \2 z$ ? l- N- u
【关键词】间充质干细胞' [+ Z; L, v. g* g! w4 p* n
Mesenchymal Stem Cells in Hematopoietic Regulation # G! I" M. P; a3 ^# L" f- n
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1 D& r) u4 z/ ]2 P9 @. ~! | School of Life Sciences，Shandong University，Jinan 250100，China；1Institute of Basic Medical Sciences，Beijing 100850，China7 k! e: U r: T3 g1 N
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Abstract As the progenitor of most cell components in the hematopoietic microenviroment，mesenchymal stem cells (MSC) exhibit self-renewal and multilineage differentiation capacity. Through direct interaction with hematopoietic cells，secreting extracellular matrix and factors，MSC maintain the integrity of hematopoietic microenvironment and regulate hematopoiesis accurately. Thisreview summarizedthe function of MSC in hematopoietic regulation，such as secretion of cytokines supporting hematopoiesis，MSCexpression and adhesion molecules interacting with hematopoietic cells，and supportive effects of transplantation combining MSC with HSC on hematopoietic reconstraction，and itsclinical perspectives.6 P9 B+ B% B0 N# w! s
$ |9 Q5 X; } N9 T7 f/ Y; Q4 E Key wordsmesenchymal stem cell；hematopoietic regulation；hematopoietic microenvironment
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* o5 ~0 S+ h7 R1 N9 I" e间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）是目前倍受关注的一类具有多向分化潜能的组织干细胞。Friedenstein等于1976年最早利用骨髓贴壁细胞培养形成了成纤维细胞和其它间质细胞，随后其他学者也描述了来源于骨髓的非造血性贴壁细胞，可以分化为成熟的间质细胞［1，2］。Toksoz等［3］认为，这种原始细胞可形成骨髓和外膜间质细胞，构成造血的微环境，形成结缔组织骨架并产生细胞因子、化学因子和细胞外基质蛋白来调节造血细胞的归巢和增殖。
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体内的稳态造血依赖于复杂而完整的骨髓造血微环境，主要通过骨髓内细胞与细胞间的相互作用、基质细胞产生的生长或抑制因子，以及细胞基质与造血细胞间的相互作用来调节造血功能。很多研究表明，在放化疗中骨髓微环境受到破坏，减弱了它们对造血的支持作用［4］。存在于骨髓中的MSC是成纤维细胞、内皮细胞、成骨细胞、脂肪细胞等多种骨髓基质细胞的前体细胞。体外培养MSC能分泌多种造血因子，并能表达多种表面黏附分子，在造血调控中具有一定的作用。因此，移植MSC来恢复骨髓微环境，支持自体和同种异基因造血干细胞移植和重建，引起了很多研究者的关注。! \; u# U0 D% i
2 y% y' x" ~: } MSC分泌多种支持造血的细胞因子
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对于造血干/祖细胞（hematopoietic stem/progenitor cell，HSPC）的扩增和增殖，造血因子是必不可少的。Haynesworth等［5］培养了可向成骨细胞和成软骨细胞分化的原始间充质细胞，单克隆抗体检测，其表达SH-2、SH-3和SH-4；在无造血细胞和分化刺激存在的培养条件下，可产生多种造血相关因子，包括粒系集落刺激因子（G-CSF）、干细胞因子（SCF）、白血病抑制因子（LIF）、巨噬系集落刺激因子（M-CSF）、白细胞介素IL-6和IL-11；而粒单系集落刺激因子（GM-CSF）、IL-3、转化生长因子（TGF-β2）未被检测到。用具有能增强骨髓基质细胞支持造血能力的因子IL-1α刺激这种原始间充质细胞，可提高其G-CSF、M-CSF、LIF、IL-6和IL-11的产生水平，而且IL-1α还能诱导其产生GM-CSF［5］。
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Majumdar等［6］比较了骨髓来源的MSC和传统基质细胞，通过RT-PCR检测了造血相关因子mRNA的表达，结果表明MSC稳定的表达多种造血相关因子IL-6、IL-7、IL-8、IL-11、IL-12、IL-14、IL-15、M-CSF、SCF和Flt-3配体（FL），且IL-11、IL-12的表达水平明显高于基质细胞。两种细胞在IL-1α诱导下均表达G-CSF和GM-CSF，但LIF和IL-1α的mRNA则只在MSC中被诱导表达。进一步建立骨髓长期培养体系，将CD34＋造血干/祖细胞（HSPC）与MSC共同培养，结果表明MSC支持长期培养启动细胞（LTC-IC）的能力和卵石区细胞形成数量都优于基质细胞。用地塞米松诱导MSC，在其向成骨细胞分化的过程中，依然保持支持LTC-IC的功能。但是，RT-PCR检测结果显示，IL-6、IL-11和LIF的表达水平下降，且一直未能检测到IL-3的表达［7］。! j& s7 X3 M0 ~7 W6 Q) G
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此外，MSC还可以支持CD34＋造血祖细胞向巨核细胞和血小板前体细胞的分化。巨核细胞生成和血小板生成依赖于造血祖细胞、细胞因子和骨髓基质细胞间的相互作用。Cheng等［8］发现，体外培养的MSC除了表达IL-6、IL-7、IL-8、IL-11、IL-12、IL-14、IL-15、M-CSF、FL和SCF等因子外，还检测到了巨核细胞生成的基本调节因子血小板生成素（TPO）的mRNA，且最初的贴壁MSC克隆总是和包括CD41＋巨核细胞在内的造血细胞集落在一起。进一步建立了无外源性因子刺激的MSC和CD34＋细胞的无血清共培养体系，结果表明在贴壁的MSC细胞层上首先形成了造血细胞集落，接着在随后的两周内，检测到了CD41＋的巨核细胞集落和血小板前体细胞，且CD41＋的血小板在凝血酶的刺激下可表达CD62P。这些结果提示，MSC在骨髓微环境中可提供关键的信号，刺激CD34＋造血细胞向巨核细胞分化和生成血小板。: ]6 y: c+ z( B* b$ Q% w
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MSC表达与造血细胞相互作用的黏附分子
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造血微环境对造血干细胞的自我更新、定向分化、增殖及造血细胞在骨髓中滞留定位有重要作用。造血干细胞与基质细胞的黏附对造血调控至关重要，细胞黏附分子在造血干细胞的生长发育和归巢中起重要作用。黏附分子是一类介导细胞与细胞间、细胞与细胞外基质之间起黏附作用的膜表面糖蛋白，主要包括选凝蛋白家族（selectin）、整合蛋白家族（integrin）、免疫球蛋白超家族（immunoglobulin superfamily）、钙黏附蛋白家族（cadherin）以及CD44分子等。Verfaillie等［9］综述了调节造血的黏附性受体，HSPC表达大量与细胞外基质起黏附作用的受体，包括与纤维连接蛋白、层粘连蛋白或胶原蛋白结合的整合蛋白家族、细胞间黏附分子（ICAM）、血管细胞黏附分子（VCAM）、免疫球蛋白超家族之一的血小板内皮细胞黏附分子（PECAM）、L-selectin、P-selectin、与透明质酸和纤维连接蛋白有亲和力的CD44。此外还包括唾液酸粘蛋白家族（sialomucins）如干细胞抗原、CD34、CD43、CD45RA、CD164。
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这些黏附因子和受体具体与哪些骨髓基质干细胞表面分子结合，到目前为止还不十分清楚。Mazo等研究认为HSPC同骨髓基质黏附主要与P-selectin、E-selectin和VLA-4/VCAM-1介导的作用有关。抗体阻断试验表明β-integrin、CD164在造血细胞归巢中起重要作用［10］。# \7 @8 @6 h O+ F1 w5 c, p7 P
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Turner等［11］体外研究证实CD44在细胞接合中的作用，应用抗CD44的抗体可阻断正常CD34＋细胞需要的信号传导途径，从而阻断基质细胞对造血的支持作用。1 @& o8 l' {# J9 F+ C& @
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MSC作为骨髓基质细胞的前体细胞，既能释放造血调控因子又能选择性黏附并支持CD34＋HSPC增殖和分化，表达大量的表面标志物，很多是黏附因子在与造血细胞的相互作用中发挥作用，如黏附分子ALCAM、ICAM-1、ICAM-2、ICAM-3、LFA-3、PECAM-1、VCAM，选择蛋白家族selectin-E、selectin-L、selectin-P，透明质酸受体CD44、纤维连接蛋白受体、胶原蛋白受体，生长因子和细胞因子受体IL-1R、IL-2R、IL-4R、IL-6R、IL-7R、TNF-α-1R、TNF-α-2R、FGFR、PDGFR，整合蛋白家族VLA-α1、VLA-α2、VLA-α3、VLA-α4、VLA-α5、VLA-α6、VLA-β、integrinβ4，transferrin受体、cadherin 5、Thy-1。* s8 i" }* l1 L
! \5 b. z. R& F2 Z1 @# HSantucci等［12］认为，细胞因子动员是通过影响HSPC和骨髓基质微环境的黏附分子表达或功能状态而使大量HSPC进入外周循环。HSPC在移植术后需首先进入骨髓腔内而不是定位于其它部位来完成归巢过程，此后才能在骨髓基质微环境中增殖、分化，使骨髓恢复造血重建功能。除了提供细胞与细胞间接触和分泌生长因子外，MSC还通过产生归巢受体吸引造血干细胞归巢来支持造血［13］。基质细胞衍生因子（SDF-1）是近年来新发现的化学趋化因子，其受体是HSC表面分子CXCR4，体内研究表明SDF-1通过G蛋白偶联受体使CD34＋细胞胞浆内Ca2＋浓度升高，吸引人骨髓、脐血和外周血来源的CD34＋、CD34＋CD38－细胞向骨髓趋化，并与IL-3和SDF有协同作用。Peled等［14］利用NOD/SCID鼠模型分析了人类骨髓MSC产生的SDF-1对CD34＋ HSC归巢的作用，结果表明，通过表达CXCR4，CD34＋造血干细胞（hematopoietic stem cell，HSC）向骨髓迁移和植入的能力明显提高，利用抗CXCR4抗体可阻断CD34＋ HSC的归巢。Kim等［15］认为，SDF-1对骨髓源和脐血源的CD34＋ HSC归巢均有促进作用。. q- B5 s6 l3 C$ b, [5 F
3 B( o! h9 s7 H2 h2 u" M/ M 联合移植MSC对造血重建有支持作用
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不同的实验室分别报道，接受了同种异基因骨髓移植后，受者骨髓中仍只含有自身的骨髓基质细胞和MSC。这一结果的出现，除了考虑受者自身的接受能力和MSC的移植能力外，更可能的原因是由于MSC数量不足所造成。在通常的骨髓移植中，每106个单个核细胞（mononuclear cell，MNC）中只有2-5个MSC，即在2108MNC/kg体重的骨髓移植中含有MSC的数量只有400-1 000/kg体重。
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3 g+ F$ ]! i# W! E/ A8 t当MSC在体外扩增后，就可以解决MSC数量不够的问题。Pereira等［17］将正常表达人I型胶原的转基因小鼠骨髓MSC贴壁培养并扩增后，注入经照射的有成骨缺陷(OI)的同基因小鼠体内，两个半月后在受体小鼠的骨、软骨、肺、脾和骨髓中检测到供体小鼠的MSC。RT-PCR表明，人I型胶原以组织特异性方式表达，当MSC定位于骨髓后即分化为骨细胞并产生正常的I型胶原组织，部分纠正了OI小鼠的表型，表明移植MSC可作为结缔组织前体细胞扩增、分化。! d+ c0 v d+ b$ h% D: J
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将绿色荧光蛋白(GFP)标记的狗MSC与未经处理的骨髓或外周血祖细胞注入狗白细胞抗原（DLA）完全相同的经照射的同窝狗体内，14周后在受体的胸骨、肋骨和四肢骨骨髓内都检测到占主导地位的GFP标记的MSC。免疫缺陷的NOD/SCID小鼠在接受人MSC注入后8周，在骨髓中可以检测到占主导地位的人MSC，而且在其它器官中也可以检测到不同数量的人MSC［17］。! y% e) [% ^; i1 Q* Y# F! m
( C4 k$ o6 U( [" p# S- T5 W* ^联合移植MSC和HSC可提高HSC移植物成活。将人骨髓MSC体外扩增后，与人脐血源CD34＋细胞共同移植到NOD/SCID小鼠中，植入率可以提高1-20 倍［18］。将外周血来源的HSC与体外扩增的经GFP标记的MSC自体移植到经致死量照射的狗体内，其造血能力得到了良好的重建，6个月后通过PCR和RT-PCR在骨髓中检测到了GFP标记的MSC来源的基质细胞。
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" I0 R. A& C: C; j) n3 ^在临床研究中，Koc等［19］在为28名晚期乳癌患者进行大剂量化疗后，进行了自体CD34＋细胞移植的同时静脉联合输注了体外培养的自体MSC，剂量为（1.0-2.0）106/㎏体重，其中13名患者在输注后1小时内即在循环中检测到MSC克隆形成，患者没有任何不良反应。而且患者的造血能力得到了迅速的恢复，外周血中性粒细胞平均8天即超过500/μl，血小板平均8.5天即超过20000/μl，13.5天超过50000/μl。表明MSC可明显增强CD34＋细胞重建造血的能力。另外，对一些动员外周血后未得到足够数量CD34＋细胞的患者联合静脉输注自身MSC，初步结果表明可以降低造血重建失败的发生率。3 P, B, n; @) e
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在临床研究中，OI患者在接受了同种异体骨髓移植后，体内供者成骨细胞可占1.5%-2%，表明MSC可作为基质细胞的前体细胞在体内发挥作用。为患者静脉输注体外扩增的MSC，剂量达到5106/人，这证明异基因MSC移植是可行的［20］。 a+ D+ W' o1 x0 I
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Cilloni等［21］检测了41名不同性别间去除T淋巴细胞的同种异基因骨髓移植，用PCR和Y染色体探针原位杂交分析，结果表明，在部分患者体内有供者MSC存在，供者MSC具有部分重建造血微环境的作用。同时提出，联合输注MSC和HSC可提高HSC在体内重建造血的能力。
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为了确定联合输入同种异基因MSC是否能提高重建率并降低移植物抗宿主疾病（GVHD），Koc等对HLA相合的同胞兄弟姐妹间的HSC移植进行了观察。患者在移植了同种异基因骨髓或动员后的外周血HSC的同时，移植了同一供者的MSC，剂量为（1-5）106/kg。同以往的结果相比，MSC对HSC移植有正向支持作用，其平均粒细胞和血小板恢复时间均明显提前［22］。! A% j% V4 L6 n/ p3 f4 F
8 Q0 r- V `- i5 ? MSC的研究前景% d% P& e# i$ V
9 g7 P" x7 t) |0 I" D: t) s. b$ [' I MSC是骨髓基质细胞的前体细胞，分泌多种造血相关因子，表达多种黏附因子，同时具有免疫调节功能，在造血微环境发挥重要作用。因此，利用MSC做滋养层，体外扩增HSC，临床联合移植MSC和HSC，提高造血重建的能力，减少或减轻GVHD的发生，具有很广阔的研究前景。
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发表于 2009-3-3 12:18
发表于 2010-3-23 15:11
