干细胞治疗急性心肌梗死的研究现状 - 国内文献区干细胞之家



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发表于 2009-3-3 12:22 |只看该作者 |倒序浏览 |打印

作者：黄姣红王林作者单位：天津医科大学第二医院心脏科，天津心脏病学研究所，天津 300211 6 l/ M6 ]9 b" P" x8 @% z5 z$ j* v
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      【摘要】  近年来干细胞在急性心肌梗死治疗中的研究越来越多，可通过促进心肌细胞、血管生成，减少心律失常的发生，抑制缺血再灌注对心肌的损伤而减轻心肌重构、改善心功能。 $ ^' a8 m, h+ u1 G' L* Z- B2 D/ x  O  }
      【关键词】干细胞急性心肌梗死& j2 T; a  D2 k8 F. W$ |1 b% J( \
   Stem cells in acute myocardial infarction treatmentHUANG Jiaohong, WANG Lin. Tianjin Institute of Cardiology, Department of Cardiology, Second Affiliated Hospital of Tianjin Medical University，Tianjin 300211, China- H& p3 `- N9 X- H4 A+ k2 h% v, T
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Abstract：There are more and more studies focused on the stem cell treatment for the acute myocardial infarction (AMI).Stem cells can attenuate the remolding of myocardium and improve heart function by promoting regeneration of myocardium and blood vessel, reducing ventricular arrhythmias and preventing myocardial ischemiareperfusion injury. This review covered the achievements of recent studies on this subject.
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Key words：Stem cells；Acute myocardial infarction: Z1 S& D/ |, B% k# |
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急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI）因其发病率、致残率、死亡率高，从而严重危害人类健康。虽然药物以及介入治疗发展日新月异，但仍无法从根本上逆转心室重构以及后续的心力衰竭。近年来，大量研究发现干细胞可以促使心肌细胞分裂、再生，而且新生的心肌细胞能够修复病变组织、维持心脏的自稳态，改善心脏功能。目前用于AMI治疗的干细胞主要有心肌干细胞(cardiac stem cells,CSCs)和骨髓干细胞(bone marrow stem cells, BMSCs)，本文就此两种干细胞在近几年的研究成果作一综述。

　　1心肌干细胞 9 r' ?4 b6 j4 Y: Z$ ^3 ]0 z5 D% A
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有学者在成人心脏发现了CSCs和早期定型细胞（early committed cells,ECCs）[1]，其分布密度与心脏解剖因素形成的血流动力学负荷有关，表现为在心房及其顶部分布集中，而在左心室底部及其中间分布较少。Estes等[2]研究发现心脏承受的物理力、机械变形及高的室壁应力可以转导进细胞，引起细胞反应而调节细胞行为，像细胞因子、激素一样，局部变化即可调节细胞进行迁移、增殖、分化或死亡。Urbanek等[1]为CSCs和ECCs做了明确的定义：CSCs指能够表达干细胞相关抗原的心肌细胞，ECCs指表达心肌转录因子、平滑肌细胞转录因子或内皮细胞转录因子的心肌干细胞。并且在鼠的AMI模型中通过诱导迁移和保护CSCs和ECCs可以促进心肌和血管再生。6 |  x* C: W# S! _
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CSCs表达cMet、胰岛素样生长因子1受体（insulinlike growth factor1 receptors,IGF1R）和血管紧张素Ⅱ1型受体（angiotensinⅡacceptor1, AT1）。目前已知干细胞生长因子（hepatocyte growth factor,HGF）可以使cMet发生磷酸化激活，后者促进CSCs迁移、生长和存活；胰岛素样生长因子1（insulinlike growth factor1 ,IGF1）与IGF1R结合后促进细胞增殖、分化、增强细胞存活力[3]；血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ,ANGⅡ）与其受体结合则诱导血管细胞、成纤维细胞增殖和心肌细胞肥大。

CSCs作为心脏固有的干细胞治疗AMI受到许多研究者的青睐，但仍存在许多疑惑[1]：（1）是什么使CSCs和ECCs静止于心脏的环境中，解决该问题有助于我们应用有效的动员剂使CSCs激活分化；（2）HGF如何诱导CSCs到达心肌梗死部位；（3）心肌修复完成后CSCs如何被诱导发生凋亡等。

　　2骨髓干细胞

2.1BMSCs的动员和归巢' Y" m# E# W% {! j+ z, Y' V, q
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正常情况下，外周血干细胞非常稀少，只占单核细胞的0.01%～0.1%,是BMSCs的1%～10%。许多研究发现粒细胞集落刺激因子(granulocytecolony stimulating factor,GCSF)可以动员BMSCs释放进入外周血。目前临床上已广泛应用GCSF动员BMSCs进入外周血修复梗死的心肌细胞，但对BMSCs的确切动员机制知之甚少，需进一步研究。
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归巢是指干细胞向损伤部位迁徙的现象。目前认为，BMSCs的归巢是由黏附分子和趋化分子介导的，该过程中骨髓微环境及其中各细胞亚群分泌或表达的分子如免疫球蛋白超家族、选择素家族、整合素家族、CD44四大类黏附分子共同参与。近几年研究者发现采用GCSF或配合其他细胞因子可以促进BMSCs表面抗原的表达，如CD62P、CD62L、CD11a、CD49e表达上调，它们均可促使BMSCs附着、渗出、归巢，而CD49d表达减少，CD49d是一种使BMSCs牢固地存在于骨髓中的黏附分子[4]。

2.2BMSCs对急性心肌梗死的保护机制5 K# R; j' x+ |- L+ v
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2.2.1心肌细胞再生和血管生成体外实验证明，在不同的生理或非生理信号刺激下，BMSCs可以分化为心肌细胞样细胞，分化的BMSCs具有肌管样结构和时间依赖性同步搏动的能力。电子显微镜分析发现心肌细胞样超微结构包括：典型的肌小节、位于中心的细胞核和心房颗粒，这些细胞也具有产生肽类物质、表达多种结构蛋白和可收缩蛋白的功能，并且可产生窦房结样和心室细胞样动作电位[5]。许景涵等[6]在大鼠心肌梗死模型中也发现，使用GCSF动员BMSCs组较空白对照组梗死范围缩小（41.96±5.88 vs. 47.91±5.83,P＜0.01），每视野小血管密度增加(9.01±2.41 vs. 6.81±2.63,P＜0.05)。( `. C+ Y, b- g9 j5 R) f' j
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有报道某些调节分子和直接的细胞细胞接触在传递“心肌微环境”信号使BMSCs分化为心肌谱系是必不可少的。将BMSCs与人心肌细胞一起培养发现BMSCs获得了心肌细胞样表型，表现为表达肌球蛋白重链、β肌动蛋白、肌钙蛋白T。而且人类BMSCs显示了彼此之间有耦联及其与心室肌细胞通过缝隙连接而耦联[7]。表明BMSCs与体内固有心肌细胞之间的交叉对话对于BMSCs分化为心肌细胞有重要作用。5 b4 r' t* `# @# ~! W9 S& R: f2 c
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2.2.2减少室性心律失常的发生AMI后由于部分心肌细胞坏死，梗死边缘细胞间耦联减少，传导速度减慢，由此可引起折返性室性心动过速，而心肌梗死边缘传导速度减慢是由于缝隙连接蛋白显著减少，尤其是间隙连接蛋白43（connexin43,CX43）减少。有报道，GCSF动员BMSCs治疗AMI与空白对照组相比,程序性心室刺激所诱发的室性心律失常减少，进一步研究发现对照组在心肌梗死边缘的心肌上CX43减少达90%以上，而在治疗组分化的BMSCs部分逆转了CX43 表达的下降，使梗死边缘的CX43水平可维持于正常水平的25%，这个水平的CX43就足以维持心肌细胞正常的传导速度[8]。9 T; l4 J6 o1 ~9 u
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2.2.3心肌缺血再灌注损伤GCSF动员BMSCs除了促进心肌及血管再生改善心脏功能，还可以抑制心肌缺血再灌注损伤。其保护机制包括磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3kinase,PI3K）、AKT和细胞外信号调节激酶（extracellular signalregulated kinase,ERK）[9]。使用磷蛋白特异抗体通过蛋白印迹技术分析证明在再灌注7 min时GCSF即磷酸化Jak2STAT3、AKT、ERK，并在15 min时达高峰[10]。Jak2STAT3途径磷酸化后的转录调节在缺血延迟阶段对心肌保护有重要作用。而AKT途径则在缺血早期发挥主要作用，其活化后激活内皮一氧化氮合酶（eNOS）产生一氧化氮(nitric oxide,NO),NO通过保留缺血区血流灌注和减少血小板聚集，并减少中性粒细胞和内皮细胞的相互作用保护心肌[11]。可以认为，NO是缺血预适应的激动剂。再灌注后细胞线粒体通透转化孔（mitochondrial permeability transition pore,mPTP）打开，它在缺血再灌注损伤中发挥重要作用[12]，而NO可以抑制mPTP的打开[11]。同时也有实验也证实了GCSF可显著增加NO的合成[GCSF治疗组（109.1±2.0）% vs.对照组（99.7±1.7）%,P＜0.05][10]。

　　3结语; Y& `6 W# z7 s: v$ f& H

临床上使用干细胞治疗AMI尚处在初级阶段，还有许多问题需要解决，比如究竟使用何种干细胞疗效最好、干细胞的最佳动员时间如何把握、梗死区处于增殖状态的细胞在心肌的微环境中是否一定分化为心肌细胞以及分化的心肌细胞能存活多久等等，但相信随着基础理论研究的进一步明确和更大规模临床研究的深入，这一新兴的治疗手段会更加安全、有效。; Z( d! I9 q5 G! x
      【参考文献】  y! ]- q7 j' ^5 p3 J3 k9 \: E% ~
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