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作者：刘启发作者单位：510515广州,第一军医大学南方医院血液科 ; v1 {$ R2 s! J
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【摘要】 目的 比较自体与异体造血干细胞移植（HSCT）治疗白血病和非霍杰金氏淋巴瘤(NHL)的疗效和移植相关死亡。方法 222例白血病和NHL中，112例接受自体HSCT、110例接受异体HSCT，其中38例急性早幼粒细胞白血病（M3）和36例NHL均为自体HSCT。移植预处理方案包括：149例TBI Cy、23例改良Bucy、50例MACC方案。结果 全部患者均获得造血重建，在自体与异体移植后白细胞＞1.0×109/L和血小板＞20×109/L的时间，二组分别为(14.3±6.1)d和(17.8±9.2)d与(15.1±4.6)d和(19.6±10.3)d，二组比较造血重建时间无差异（P＞0.01）。非M3白血病自体与异体移植后5年估计无病生存率为(52.0±5.8)%和(62.4±6.2)%、复发率为(44.7%和14.5%)，M3白血病自体移植无病生存率(93.6±4.4)%、复发率5.3%，NHL自体移植无病生存率(66.3±8.0)%、复发率22.2%。自体与异体移植相关并发症致死率5.3%和19.1%(P8 M+ Z q& H4 b3 l( h
【关键词】造血干细胞移植 自体和异体 恶性血液病 疗效 并发症
+ g1 q% `+ m n1 l: g$ s 造血干细胞移植（HSCT）是当今治疗恶性血液病最主要和有效的手段，甚至是治愈某些血液病的唯一方法。本研究报道我院1993年以来222例白血病和淋巴瘤患者接受各种HSCT后的情况，并对影响疗效因素进行分析。
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1资料与方法. ?3 j) d) Z% I9 i, W5 N
5 `2 J1 `% u$ E0 ]1.1病人222例患者均为我院1993年6月～2003年12月住院患者，男141例，女81例，年龄13～56岁，中位年龄36岁。白血病186例包括：急性淋巴细胞白血病（ALL）42例、急性髓系白血病（AML）91例、慢性粒细胞白血病（CML）53例；非霍杰金氏淋巴瘤（NHL）36例。
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1.2移植方式与预处理方案112例接受自体HSCT包括：ALL7例、AML 61例、CML 8例、NHL 36例。110例接受异体HSCT包括：ALL 35例、AML 30例、CML 45例。预处理方案：ALL和NHL均接受含全身放疗（TBI） 环磷酰胺（Cy）方案，91例AML中36例接受TBI Cy、6例改良Bucy、49例MACC方案，53例CML病人中35例接受TBI Cy、17例改良Bucy、1例MACC方案［1,2］。$ ^3 p7 ~+ x& e
: E' B* J0 R' R8 U$ V1.3自体HSCT残留白血病（MRD）体内外净化自体移植病人全部采用激活骨髓(ABM)净化体内外MRD，其中8例CML中5例采用ABM联合bcr/abl反义寡核苷酸净化MRD、3例ABM联合STI 571体内外净化MRD［3,4］。
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+ j {& O E/ v8 h1.4异基因HSCT供体来源与HLA配型110例异基因HSCT患者中，89例为相关同胞供体移植、2例为分别来源于父亲与母亲的半相合供体移植、19例为无关供体移植(台湾慈济骨髓库15例，深圳骨髓库3例，岳阳骨髓库1例)。89例相关同胞供体移植病人中84例为HL血清学全相合，3例1个位点不合，2例2位点；2例半相合移植患者均为HLA血清学6个位点中2个位点不相合；19例无关移植病人HLA血清学均为全相合，高分辨配型1个基因位点不合3例、2个基因位点不合1例，3个基因位点不合1例。
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I/ p) {5 j/ A( J: E0 K/ `' Z9 C1.5GVHD预防标准环胞素A（CsA） 甲氨喋蛉（MTX）方案，其中在移植前未获完全缓解（CR）的急性白血病、CR1后复发急性白血病、CML急变患者单用CsA预防GVHD。HLA配型不相合的相关移植和无关供体移植患者在CsA MTX方案基础上加用抗人胸腺细胞球蛋白（ATG）和或霉酚酸酯（MMF）［2］。另外在1例HLA不相合相关同胞供体移植和1例半相合移植病人采用CD34 造血干细胞移植。
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1.6支持治疗移植后 3天开始用粒细胞集落刺激因子(250～300)mg/d、皮下注射，至白细胞＞1.0109/l时停用。其他支持治疗包括感染防治、水化与碱化尿液、成分输血等。
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7 }& B& a$ i7 d8 w. A( \" @, G1.7统计处理采用SPSS10.0软件进行独立t检验、KaplanMeier生存模型评估移植后长期生存和COX模型多因素分析影响长期生存因素。6 \4 g& U% Y7 S
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2结果6 A6 t( c6 {$ K( Q. k8 i0 s" S9 h1 E
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2.1造血重建全部患者移植后均获得造血重建，其中在2例CD34 造血干细胞移植患者，在移植后获得短暂造血重建后发生100%排斥。自体与异体移植后外周血白细胞＞1.0109/L和血小板＞20109/L的时间分别为(14.3±6.1)天和(17.8±9.2)天与(15.1±4.6)天和(19.6±10.3)天。二组比较未见差异（P＞0.05）。, d# f9 T1 P) C2 P
1 P& F. w$ }* |* | M+ h2.2移植后缓解情况36例NHL中移植前21例为未CR患者，移植后除2例未获CR，其余均为CR，移植后CR为90.5%。68例自体移植急性白血病，除1例M3患者移植前为部分缓解(PR)，其余均处于CR状态，该病人经移植后获CR。8例CML移植前慢性期5例、加速期1例、急变获CR后移植2例，移植后4例获遗传学CR，4例遗传学PR。在110例异体移植患者中，13例急性白血病移植前未获CR，5例CML病处于加速期和3例急变期未获CR。移植后3例病人无效包括: ALL、AML、和CML各1例，其余病人均获得CR。$ K2 w% u# d9 s' A3 F/ p. h; t7 v
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2.3移植后长期生存与复发自体与异体移植治疗非M3白血病自体与异体移植后5年估计无病生存率为(52.0±5.8)%和(62.4±6.2)%、复发率为44.7%和14.5%，M3自体移植无病生存率(93.6±4.4)%、复发率5.3%，NHL自体移植无病生存率(66.3±8.0)%、复发率22.2%，详见图1。分别统计不同类型白血病移植后5年无病生存率。在ALL和CML病人中自体移植低于异体移植，复发率自体移植高于异体移植。但在非M3 AML自体与异体移植5年无病生存率相比较统计学未见差异，但不能排除增大样本量后有差异性，复发率自体高于异体移植，详见表1。表1不同类型白血病自体与异体HSCT 后无病生存与复发率 ALL和CML自体与异体移植后生存率和复发率相互比较P
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9 |+ o/ r% S- Q* p/ f+ W' ?2.4移植相关死亡自体和异体移植后相关死亡率分别为5.3%和19.1%，二者比较存在显著差异（P
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2.5长期生存多因素分析就移植方式（自体与异体）、疾病种类（ALL、非M3AML、M3、CML、NHL），移植前状态（CR与未CR），移植后相关并发症、移植后复发、性别、年龄7个因素COX模型多因素分析显示：长生存与移植方式、疾病种类、移植前状态和移植后相关并发症、移植后复发明显相关，而与性别、年龄无关。长生存与年龄无关不能完全排除本研究病例年龄在45岁以下病人占多数有关。
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5 T4 w C m( l) k5 ?5 W+ FHSCT是当今治疗白血病和某些实体瘤的最主要和最有效手段。自体与异体HSCT治疗白血病和淋巴瘤相比较，前者具有移植相关并发症发生率低的优点和复发较高的缺点，后者移植后肿瘤复发率相对较低，但不足是移植相关并发症与致死率高，同时受供体来源和年龄等因素限制。本组统计我院222例白血病和淋巴瘤HSCT后情况结果表明异体HSCT治疗白血病的无病长生存明显高于自体HSCT，复发率低于自体HSCT，同时具有高移植相关死亡率，这一结果与文献报道一致［5,6］。( S: F% X1 S& l
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HSCT治疗恶性血液病的疗效与其疾病类型相关，本组资料显示自体HSCT对AML具有较高的临床治愈率，尤其是AML中M3病人其移植后5年无病生存率达93.6%，对NHL病人也有较好的疗效，但对ALL和CML病人其临床治愈率不十分理想，尤其是CML病人。目前对于CML病人主张不宜单纯的自体HSCT治疗，除非无HLA相合的供者，本组对8例CML病人采用ABM联合bcr/abl反义寡核苷酸或STI 571体内外净化MRD自体移植，在1例ABM联合bcr/abl反义寡核苷酸体内外净化MRD自体移植患者至今其分子遗传学CR达94个月，在另外7例病人均获得较长时间的遗传学CR或PR，因此，我们认为无HLA供体的CML，选择自体HSCT联合一些MRD净化手段，可望使小部分病人获得临床治愈。比较ALL、AML和CML三种类型白血病病人异体HSCT后的长生存率，以AML疗效最为理想，其次是CML和ALL。这一结果与一些文献报道存在差异，多数文献报道在白血病异体HSCT中以CML疗效最为理想［6,7］，本组CML其疗效差于AML的可能原因与本组资料中部分CML病人移植前处于加速期或急变期，而AML病人移植前大部分处于CR状态有关。+ P5 P* }8 e# S! E( N
6 o2 z8 I4 V& \* |: M8 n% E7 W w随着分子生物学技术在HLA配型中的应用和新的免疫抑制剂用于GVHD的防治，近年异体HSCT中急性GVHD致死率明显下降，而IP成为当今异体HSCT后早期死亡的最主要原因［8］，本组异体HSCT中IP发生率12.7%，由IP致死率高达7.3%，占异体HSCT相关并发症致死率原因的第1位。比较移植前供者CMV(巨细胞碳源)抗原学阳性与CMV肺炎IP发生关系，在10例供者CMV抗原阳性的受者中6例发生TP，而78例供者CMV抗原阴性受者病人仅8例发生TP，降低异体HSCT后IP发生率和死亡率关键在于预防，包括移植前后病人CMV的预防和CMV阳性供者的治疗，选用不含TBI的预处理方案和防治GVHD等措施。
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