@@肿瘤干细胞文献阅读活动@@——第一期

深海寂寞鱼

厕所归来，舒服多了。。。。。。
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" y$ v  @/ _; d& _: e4 x  m我一看文献就比较high一点，今天的文献实在太好了，所以我这会儿特别high，如果有什么地方失态了，还请大家见谅。$ t) L( Z5 X/ u: t9 c5 \9 U
" R0 \6 Q  `' x3 j# _; u8 i- `/ `
言归正传，
% z/ F, O7 A! b* Y" ?/ }, t" S; s& f- G  g5 Z2 u* P- S, f# I2 m* s
4. 实验方法思路有没有我们可以借鉴的？0 J) ^6 F' R) Z/ s0 h4 |; E

$ m; {) d" [5 C8 j9 r    毕竟刚刚看完第一遍，太具体的东西还说不好，这种文章不细读到10遍以上，很难能把文章中环环相扣的证明思路理出来。+ l/ K7 {( ^; S% J% `( [" U
6 ?) O! }- a" P3 \/ G8 P
    象这样的文章都是高度浓缩的，由于Nature编辑部对字数要求，很多过渡性或者说明性的话，都没能写的上去。这方面我喜欢Cell的文章，往往说的更细。* v+ `7 R5 {& L9 Z. ^

, M# g( P/ L& q: g) S& f% Q    所以需要一遍一遍的去揣摩。
+ k/ x" l  V+ q& B2 I7 z3 m
: a: L0 o9 w2 f& r: R    大致上，第一点值得借鉴的：+ T; @. g2 l/ @8 t, H+ ?

# B4 c& P5 q- W' J* h% }    对于自己平时的实验结果一定要细看。不要轻易的以阳性/阴性, 符合/不符合预期 来评价实验的结果。8 z1 l) a# c4 ~9 i( q' N4 z% t

* w7 t1 Q6 I/ E) w* i    举个简单的例子，本文的灵感或许就是源自一个简单的免疫组化。当看到免疫组化结果后，他们发现了一个很有意思的事，突变的P53沿着胶质瘤血管的管腔面有表达。1 X& w' b' K0 {6 k' S9 P
5 |- J, O2 Y! g3 X' b6 i1 l8 y
    按我们传统的观点，肿瘤中的血管是由正常血管长入的，那么这些血管不应该表达突变的P53。因此就让人想到这些血管是不是肿瘤细胞自身产生的。
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+ W/ E, U! G7 b" l3 Y4 }9 M    类似的，通过对自己结果的仔细观察来发现idea，还有一篇文献和大家分享：Wnt activity defines colon cancer stem cells and is regulated by the microenvironment Nature Cell Biology 12, 468 - 476 (2010) 。+ o& t) g5 O* y$ @5 S1 W

* [! \! c/ p* n: k    第二点值得学习的：从理论上证明某idea后，要往现实意义上靠一靠，这样的文章更吸引Editor和Reviewer。( a$ H8 K( v8 O

$ F$ b, j4 h/ {* r7 P, z    其实脑子里还有一些想说的，但是还不够明确。等我想清楚了再和大家分享。

深海寂寞鱼

* I# y6 v8 n6 D. R1 `+ K( s
% P' S0 J' ], Q* b5. 本文有没有什么实验漏洞？或者说我们有没有替代的方法或者更好的方法去论证本文想阐述的问题？: S/ Q4 |& p6 V
6. 本文章有没有继续往下进行的可能性？如果有，后续的课题应该从哪些方面着手？
8 K: a3 Y! s7 H% x  \# ?) l! Z2 Y  o( F3 Y# x4 e* u5 x
这两方面，我放到一起说。
9 }* v! Z0 i' K. g' u0 W" W. r5 ?- f5 E6 j. ]9 `, L
    本文的漏洞我不敢说。毕竟这篇文章的思维还有证明的过程都相对很缜密。
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    但是可以说一些疑问；3 ^' @  R1 \8 ?$ a. X

( I. L3 x2 \; `4 i$ L/ j' T    1. 这些能够形成血管的肿瘤干细胞，位于这个肿瘤Hierarchy中的哪个位置？ 1 F& v. T! D9 Q7 n' x8 B

) M* v( R+ B$ ]0 U9 H        对于1例肿瘤来说，是当中所有胶质瘤干细胞都能产生血管呢？ 还是某个亚群能够产生血管？- v+ R1 P5 W& Z5 I

8 e- L' \0 \" N; a) Y: T        为了不引起歧义，特别说明一下：我这里所说的胶质瘤干细胞是指传统意义上能够分化出神经系统三个谱系的细胞。  P# i2 n6 h" j; Z8 i4 k3 n
2 l) C) b3 G7 C6 N& `' d6 @
        能分化出血管，是胶质瘤干细胞的第四个分化功能吗？ 还是说，压根就是另一群细胞？
7 C. E) M, [  M! M" i- T# I8 x5 `  y% _) u6 ]& T
    2. 这些能形成血管的细胞，会不会是间充质干细胞？1 r  d% M0 o3 B9 ^) n
: j) g; r, p- e4 c0 h$ e- l: f
        第一，作者没有证明这些能形成血管的细胞，也能分化出神经系统的三个谱系。
  z  R% n) g% y2 [3 e' v( g" z, }9 H: u* s. `% S
        第二，用原代细胞群体进行实验，无法排除混杂有间质细胞。3 G2 ]- }# S4 B0 u2 K% g# j, _6 S
$ S& N& a( W; Q
                  当然这一点上，作者也是进行了一些努力的。比如，使用了肿瘤球培养，使用了CD133分选，比如说证明形成的血管也包含了肿瘤细胞所具有的染色体异常。
+ n2 o4 Y; p* F" G1 [( L! R5 {# Y7 P" h
        个人觉得，如果能用单克隆实验，证明某一个胶质瘤干细胞既能分化出神经系统三个谱系，又能分化出血管的话，应该是对本文的一个很好的补充。
2 S  f( o5 ^) l2 D2 \: g1 [$ X$ y! b7 `4 m3 V$ _* U
         嘿嘿，手头刚好有足够的材料，决定试试看。这个应该不会太难。1 n7 n1 N2 d! Z

' A, q& M6 q! F% o! ~( d   3. 胶质瘤起源于哪里？胶质瘤干细胞来自于哪里？4 `- i! `- S/ @+ B2 H% P8 l
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       神经系统是外胚层来源的，而血管内皮细胞属于中胚层细胞（当然这点我不是太确定，一是不确定我记忆的对不对，二是不确定这个理论本身对不对）。/ j) s$ k9 L; b2 e9 R
( x8 F  V7 z+ c8 q- C  i
       那么岂不是说胶质瘤干细胞能够跨胚层分化了？这就带来问题了。
6 t" \4 k0 ]3 U  |- C( F& n# I: V" O
       难道不同胚层之间是能够被逾越的？
* D/ ]7 P9 {: o, E3 |3 f. b. i0 B$ l" ~) `& G0 ]% K1 y
       如果不能被逾越。那么胶质瘤有可能起源于比神经干细胞更原始的细胞。这可以被  肿瘤起源于残存的胚胎干细胞 假设来 支持。（有待大家讨论）
! F( [8 @3 {6 r# B2 L* ^5 k/ e& ]! W- f  q8 i! u% G$ a! l
       如果能够被逾越。再加上间充质干细胞/脂肪干细胞 可以向神经细胞分化（我只知道这个消息，没有看过文献，希望大家提供文献）可以参看论坛里这三个帖子：1.http://www.stemcell8.cn/forum-vi ... 2B%C9%F1%BE%AD.html  2.( Y8 L- B. ?" x% m/ Z: b0 ~6 b) Q. e) g
  http://www.stemcell8.cn/forum-vi ... 2B%C9%F1%BE%AD.html  3.  http://www.stemcell8.cn/forum-vi ... 2B%C9%F1%BE%AD.html
5 u" q" _' i" I' W. d) P' Y- a2 N% Y, D

7 T2 q3 N6 G4 p9 B$ `' E, q/ a       那么胶质瘤会不会是突变了的间充质干细胞来源？
; X6 Y$ e9 _: u. y       这也可以解释本文中血管细胞和肿瘤细胞具有同样的染色体异常。
2 p) q. J: N! N: r5 l  D; a+ B# R8 ^) ?3 `" s+ f+ d

- O( f5 K3 Z, B$ R9 s$ K啊。。。。。受不了了。我头疼了。思考真的费脑子。等我调整一下状态再继续啊。/ M: O* k* x1 Y: o
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还有啊，希望大家也多发言。或许我说的很多都是错的。希望大家给我指出来。
' C. e& M  j* [4 L       - R" w( S/ {, Q, k
     
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) H5 t/ v: ~) T6 d; I9 Q- o

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深海寂寞鱼

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哈哈。。。我又来了。
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2 Z. z( x, u; G8 X刚刚读完了Glioblastoma stem-like cells give rise to tumour endothelium这篇文献，开心的不得了。发现这篇文献里已经回答了我昨天的部分疑问。
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% J- z1 s6 m  {3 W& @7 [* x& L和大家一起分享一下。, V  `1 v5 i) ?% }  O9 @% A0 O4 N

5 Z5 E9 X* Y( t8 |" g$ G3 g    昨天对于“Tumour vascularization via endothelial differentiation of glioblastoma stem-like cells”那篇文献我最大的疑问在于，这些能形成血管的细胞，会不会是间充质干细胞？原因有二：
4 c% N2 Y% D& p7 j4 V    第一，作者没有证明这些能形成血管的细胞，也能分化出神经系统的三个谱系；$ h8 o0 J9 m+ [3 v
    第二，用原代细胞群体进行实验，无法排除混杂有间质细胞。
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" S  O' }. n# r  _    今天这篇文献里就给了很好的回答：We  performed single-cell clonal studies of CD133＋/CD144－ cells 。The data demonstrate both endothelial and neural differentiation potential within a single-cell derived clone confirming that CD133＋/CD144－ cells are capable of generating tumour cells and tumour-derived endothelium 。
* Y& T; F) X# i4 o) z- W
* X& ?& Y% a. x1 k   由此，可以引出三个问题：
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   1.  我们是否可以说：血管内皮分化是胶质瘤干细胞的第六个分化方向？! j6 w" f- W* g( U: W3 z. N: S
        即，通常知道的神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞；
( D0 L# `- E0 g# g# s               新近发现的：骨、软骨；（We demonstrated recently that GSCs can differentiate into mesenchymal cells, giving rise to osteoblastic and chondrocytic cells. 参见：Ricci-Vitiani, L. et al. Mesenchymal differentiation of glioblastoma stem cells. Cell Death Differ. 15, 1491–1498 (2008). : T' k: ~: p) G7 @3 w1 V
               现在知道的：血管内皮
- p. V2 b" v6 }1 k
) V& F% _# D. j7 h9 X        由此再延伸一下，会不会还有第七个方向？ 比如最容易想到的：脂肪细胞
; D9 e0 T$ {9 O- H2 u/ }: A
1 I: l" @: ]# H2 }6 H7 m6 N+ T    2.  从第1个问题拓展一下，到底我们该如何称呼我们从胶质瘤中发现的所谓干细胞样细胞？称之为“胶质瘤干细胞（glioblastoma stem cells，GSCs）或者 胶质瘤干细胞样细胞（glioblastoma stem-like cells，GSCs）”是否不太合适啊？
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+ ^7 |! \7 V6 M. S+ j: x: y$ d% K         能否考虑称之为：胶质瘤来源的干细胞样细胞/胶质瘤源性干细胞样细胞 （glioblastoma-derived stem-like cells）  或者   胶质瘤来源的干细胞细胞/胶质瘤源性干细胞 （glioblastoma-derived stem cells）会更合适一些？
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    3.  套用一句最近很热的话，或许“神马都是浮云”。或许一些都是体外培养惹的祸。或许很多细胞（包括干细胞）都有一定的可塑性，一旦有适宜的条件，它们就能表达相应的Marker或者相应的细胞功能。
, c) F( M- @9 H  i1 b$ p5 i! N6 ]4 m( _/ y/ D  g. k/ Q
         因此文中作者也十分严谨的说： However, in the absence of clonal studies in vivo, true multipotency of tumour stem-like cells cannot be definitively confirmed.
' o* s2 r. y9 [: R1 |0 x. n; v- L7 S6 Y% [3 O
    感叹啊，大牛就是大牛。3 q' C4 W  I4 ^

& M! W' z  n( z
: O% g) J9 h  Y7 X% Q   

深海寂寞鱼

) G) a/ B: i' ^: p  O7 ^
接着，来说说 Glioblastoma stem-like cells give rise to tumour endothelium这篇文献的闪光点吧。
0 F: d' c, W3 n' U/ w
" D' R- w+ R; ?; {( H1 x+ x+ t1. 当然是文中进行了单细胞实验，证明一个胶质瘤来源的干细胞样细胞确实既可以向神经谱系分化又可以向血管内皮分化。而不是混杂了别的细胞。
) T8 I7 E/ _* }9 ], f5 x" J; \  `. Y/ q1 y7 R- e: n7 w% d

5 C/ B: B# k; t' m" H2 f2. 这篇文献和前一篇相比，对于GSCs向血管内皮分化过程中的机制也进行了分析。提示了Notch信号通路 和 VEGF通路在这个分化过程中的不同阶段发挥了作用。; l* G1 D% f7 G% P
( [+ t/ A: K8 Z2 V8 b0 e
    如果大家想对这个方面进行细究的话，有几篇文献我是不得不推荐的。Notch信号能促进的血管发生，但往往不能形成管腔化的血管，因此这种血管往往没有功能。或许，有了VEGF的进一步精细的调节就可以吧（嘿嘿，我自己瞎猜的）。当然Notch信号和血管发生的文献还有太多。我说的文献如下：
; j* H( O  @" H4 w" C
" }3 Y' E& r! N4 \   a.  Inhibition of Dll4 signalling inhibits tumour growth by deregulating angiogenesis. Nature 444, 1083-1087 (21 December 2006)
. p; h) q% Q$ U5 ?4 Z
  ?$ i5 ?; ?* B9 i- @   b. Blockade of Dll4 inhibits tumour growth by promoting non-productive angiogenesis. Nature 444, 1032-1037 (21 December 2006)
$ |( D/ S( |2 ]# _, P2 s- e; w" F! B, V6 Y/ B7 }+ F# c
   c. Dll4 signalling through Notch1 regulates formation of tip cells during angiogenesis. Nature 445, 776-780 (15 February 2007)
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& J5 {3 q0 J! b) n9 C) V& U; {) V3. 这篇文献对我的疑惑  “这些能够形成血管的肿瘤干细胞，位于这个肿瘤Hierarchy中的哪个位置？”进行了部分的回答。
; M6 N' b6 l  M) e8 j5 q
- T8 U* t9 B/ x5 X; B    那就是，至少：CD133+/CD144-  ---->  CD133+/CD144+  ----> 血管内皮细胞（CD105+）& q4 @! o6 Z6 D: B4 s: Q
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    当然这当中还有很多黑匣子有待进一步解析。比如CD133-/CD144+位于哪个位置？CD133-/CD144-是从哪一个阶段来的？ 但是有一点，这两群细胞都不成瘤。" H" R$ d7 j  s4 z$ l
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深海寂寞鱼

' l8 F& w$ H! u
接着说说这篇文献给我们的启示吧？  这篇文献有哪些地方还可以进一步往下做？ 这或许也是我们读文献的目的之一。
! I( V0 O+ T' z: G
1 q7 a7 L; S, {; O5 R% R1. On average, 5% of the total cell population expressed CD31 in normal brain and GBM specimens (n＝57), whereas CD105+ cells were essentially absent in normal brain. ! F3 K; A) J, Z% e$ s% s

. ^: G$ n. D, ?* @! z, M    原因是什么？ 文中没有给出任何解释。我想文章的作者一定注意到了这点，而且他们应该会进行深入的研究。毕竟，现在我们对于肿瘤干细胞与对应的正常组织干细胞之间的差别了解的并不多，我们更多的是知道它们之间分享了很多共同的调节机制。了解它们之间的差异，对于我们最终靶向肿瘤干细胞治疗意义重大。所以作者一定是不会放掉这点的。我提议，让我们静待下一篇牛文的出现吧。哈哈。。。。。。
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3 m6 n3 i  `0 l4 r  K
5 {, |  ]" W- G$ N. D& y: S6 X2. 为什么CD133+/CD144-细胞只有在与tumor cells共培养的条件下，才能产生出CD133+/CD144+细胞（DP细胞）呢？即对应文中：Importantly, co-culture with tumour cells is essential for the emergence of DP cells .
" X5 z% t3 q, e, O5 t& D3 b0 a) c. X/ p2 P: S* p: y6 J
    这一点上，作者同样没有给出解释。难道作者没有想过吗？还是或许想过，但是没有想到答案？ 我认为两者都不是。
  r1 d' b9 T: m3 Q  p
' H) V$ a- [3 G/ k5 Z. y; T+ }    我个人推测，作者不但是想了，而且想到一些线索，并且进行了探索，而且获得了一些有意义的数据。
* z  n- F5 G. I  e( Z0 N
* M% t0 h5 \" N* i6 V    我的理由是这样的。文中后来引入Notch信号进行分析，绝对不是偶然。除了，Notch信号与血管发生关系密切外，还有很重要的一点，Notch信号是一个细胞和细胞相互接触作用的重要信号通路，它往往在相邻细胞接触作用时（比如，共培养条件下）发挥很重要的功能。我想作者或许是因为这个原因去尝试的。而且他们尝试的结果应该还不错，只是他们在文中并没有说的太多。比如文中写到：Gene expression analysis shows significant upregulation of NOTCH1/2 and VEGFR1/2 in the CD1331/CD1442 and DP groups, respectively . 7 Z' X( d  _" Y# I5 s7 N" T

3 ^& X1 x! o& s! ~     我猜想，这其中机制的研究，应该不是一篇两篇牛文能解决的。
" C6 Y, m" k, |5 [: d
* a# d3 m' Q# [1 _: d, n" M 3. 由第2点我还能想到，象2中所反映的问题，从另一个角度去分析，是否提示：干细胞或许是通过识别已分化的细胞（或者和已分化细胞相会作用）去决定 干细胞自身 何时/何阶段 该分化出何种类型的细胞？该分化出多少数量的细胞？是否该进行对称分裂去维持自身的数量？
4 n1 ]& a6 T0 x1 D2 f3 k
3 t' y; J- A$ Y* J& `/ x* o/ } 4. CD133+/CD144-, CD133+/CD144+, CD133-/CD144+, CD133-/CD144-，这四群细胞之间的相互关系是什么？ 它们之中谁产生了谁？
' J: I7 W7 q, W; L* r
! R  m0 l1 Z; V: p( p     这对于理解胶质瘤内部的Hierarchy是具有一定意义的。
5 L; }+ R- k- B1 n: A: \5 f- D 1 ^: X2 p0 d6 O) }
5. 这篇文章能给临床肿瘤抗血管生成治疗带来哪些指导意义？我们应该如何去调整肿瘤抗血管生成治疗？  这一点不是不可能的。# t' u# Y- I! y/ U( ?

+ [6 @: B7 q. P& S4 W0 Q    比如文中写到：Exposure to bevacizumab did not have an impact on the ability of CD133-/CD144+ cells to differentiate into endothelial progenitors, yet it blocked further maturation from DP into CD105+ endothelial cells. In contrast, c-secretase inhibition resulted in significant suppression of the transition fromCD133+/CD144- to DP, but did not affect maturation to CD105+ cells.# T$ S0 ~- g- m" N" o& S
$ W: K' W) I6 N, C
   那么我们是否可以猜想，临床应用bevacizumab进行治疗时，作用的位点是不是低了一点？我们能否选择作用位点高一些的药物？抑或是否可以联合应用药物？ 或者开发新的药物？
/ ]6 d' d$ T6 m" t' N4 \( n* S/ g1 i* D
  以上只是我个人的一些傻想，希望大家不要见笑。自己觉得由于刚才电脑故障没有能保存要发的帖子内容，还是多少影响了我的情绪。第二版写的不如第一版好。  p0 L' G/ @8 q: M! J

! c! T8 U; V! I! [- n0 p9 K  不过不管了，反正我坚持下来了。有说的不好或者不对的地方，欢迎大家拍砖。一起学习，共同进步。) M) y  Z: B5 R! E1 x

6 L, k  p2 x+ _2 O& G
( G8 Q  s' c, ?9 \8 `

深海寂寞鱼

回复 饶冠华 的帖子
1 u; n) g$ b9 N1 y* N9 a# e0 p2 p9 t! x5 Z4 h' C3 Z0 r) N3 f
饶版主：4 Q7 b% r; G9 `( V" M6 E$ f) J6 Y
# k8 n, |% ~# d- s& x+ y
       建议把浪兄（sunsong7）和 stemcellfamily 邀请进来一起参加讨论。
6 R; t! Y6 C$ n5 y% f' q. s- p$ k$ F1 d  U/ K
       我觉得他们的思维都很好，特别值得学习。
' F9 w0 ^$ H1 y; z7 L' P  ~3 ?  }+ M2 T, I4 B
      

深海寂寞鱼

9 X# ^# p/ Z* E) m. t, g0 x
4 W% J! l: E! [9 H3 D# O8 |刚刚又看了同期对这两篇文献的点评，我突然有个想法：
- P% k9 M! U4 H; Z$ U: ]' H
0 W0 Z. J1 f4 S, r9 d6 K$ i既然肿瘤干细胞能形成血管内皮，那么它在转移的最初步骤就简单多了，或许它根本不需要侵袭正常的血管结构。  X# G- ^! C! C( ~) G
5 R3 |( l% W1 ?, P# {  |7 N9 n
有两种可能性，可以让它很容易实现进入血液循环的过程。" Y+ q* A" Q0 d' e3 T% D0 P
5 z- K9 g! H* m4 e7 K
1. 只要在分化时把自身藏在位于自己分化成的血管的管腔侧，这样一旦这个血管和正常血管建立血液循环，它自然而然的就进入血管了。根本不需要太费事。
& N- b( j; a8 z$ Q4 G# x" a& y" m; ?3 D2 d7 |" `9 u/ D" _+ |3 y
    当然干细胞可能没有那么聪明，到底使自己位于血管的管腔侧还是血管基底膜侧，可能是随机的。但是一旦成功，它就进入了血液循环。
) m8 q8 M: o! Q9 S3 c/ _
$ H4 x4 {! z0 C& K! B# D* @7 ?) e2. 由于肿瘤自己参与了血管形成（就像个内奸），那么既使它要侵袭的话可以选择侵袭自己形成的血管，这样的血管或许本身就有缺陷（内应），比如：基底膜不完整，或者 内皮间隙比较大。这样它就很容易的进入了循环。而正常组织来源的血管或许由于种种原因，根本就不能或者不容易侵袭。8 F+ e1 }8 [- `$ v- q3 |! ?" [4 u
4 {; e1 o9 |. l0 U9 I  g8 Q% n/ E9 C
   又是异想天开了。欢迎大家拍砖。

饶冠华

回复 深海寂寞鱼 的帖子
* Y; `6 E/ }2 V# n7 w' [" R" y+ {2 l4 j5 N0 Z9 `" a9 f/ }+ y/ Q8 Q  l+ F
呵呵 我没法发邀请~~ 只能他们自己申请加入~~ 不过直接回帖也可以的

ydj19830

回复 深海寂寞鱼 的帖子
  X$ u2 E/ k3 d) ]7 c. J- D/ C" a# T* l6 U3 _( S
分析的太好了 哈哈# R: Z5 P9 K( {) V

" w7 _" m* G# K: \/ T  v! t让我也有些想法了：1、肿瘤形成的血管和正常组织的血管是怎么实现对接（联通）的？" V- b- U$ B! t3 J0 W6 {7 p) l
( k. A0 s, d' O0 a* D. x2 U; j4 O
2、肿瘤自己能参与血管的形成，这样肿瘤和这些血管的亲和性就高，更容易贴附，再加上‘这样的血管或许本身就有缺陷（内应），比如：基底膜不完整，或者 内皮间隙比较大。这样它就很容易的进入了循环。’。和正常组织的血管比较起来，转移就容易多了...等于促进了肿瘤细胞的转移...

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深海寂寞鱼 神作