Cell Stem Cell：使用MicroRNAs对纤维原细胞重编程得到诱导多功能干细胞

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来源科技日报! J. d- i. Z+ E: @0 y
美国科学家首次用实验鼠的微小RNA（MicroRNAs）对很容易从皮肤活检中得到的纤维原细胞进行重新编程，制造出了诱导多功能干细胞（iPSCs）。科学家可据此制造出特定病人的iPS细胞，以用于药物筛选和身体组织再生。相关研究发表在《细胞—干细胞》杂志上。% O% r, _  c! s. J2 |: d
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负责该研究的美国宾夕法尼亚大学医学院医学、细胞和发育生物学教授兼再生医学研究所科学主管爱德华·莫里西表示，这是科学家首次未使用4个转录因子制造出iPS细胞，并将效率提高了100倍。( h+ c3 c! ~% h$ I5 Z# [
2006年，日本科学家山中申弥利用病毒载体将4个转录因子的组合转入分化的体细胞中，使其重编程而得到了一种类似胚胎干细胞的细胞类型，这就是iPS细胞。随后很多科学家陆续报告称，他们使用这4个转录因子上的变异制造出了iPS细胞。iPS细胞具有和胚胎干细胞类似的功能，却绕开了胚胎干细胞研究一直面临的伦理和法律等方面的障碍，因此，其应用前景非常广阔。' I7 d  J- `  l
从事该研究的科学家希望，有朝一日能有效制造出不同病人的干细胞以研究人类疾病；制造出一个细胞“仓库”以让人体自身的心脏、肝脏等细胞再生。尽管前景诱人，但制造出iPS细胞还面临着效率低的问题，使用人体细胞制造iPS细胞的效率尤其低下。另外，添加新基因等方法可能有导致癌症的副作用，因此，提高iPS细胞的转化效率和安全性成为近年来科学界的研究重点之一。: U. o/ b' {& J) k& ?
以前，科学家使用转录因子让成人细胞重新编程，每使用10万个成人细胞得到的iPS细胞不足20个。而新实验中，科学家使用微小RNA来让成人细胞重新编程，结果，每使用10万个成人细胞得到的iPS细胞高达1万多个。
# J' J  f# }( b* v莫里西表示，这种方法能制造出iPS细胞让我们很吃惊，而且，其效率比山中申弥首次提出的转录因子方法高很多。至于为何在制造iPS细胞的过程中，微小RNA和4个转录因子的作用原理如此不同还需进一步的研究。3 N/ M' j2 K8 J8 O  n: E
莫里西实验室研发的微小RNA方法产生的iPS细胞能制造出老鼠体内几乎全部的组织，包括生殖细胞、精子和卵子等。该科研团队目前正同其他科学团队合作，试图将这些诱导多功能干细胞分化成心肌细胞、造血细胞和肝脏细胞。
" X: }& i6 B1 J) b莫里西表示，在用病人的样本制造iPS细胞的过程中，这种方法不仅效率高，而且可以得到更多产品。他们希望制造出人工合成的微小RNA，来将成人细胞转变为iPS细胞，最终得到包括肝脏、心肌或神经细胞等在内的各种细胞。
$ N9 v6 @5 {: s& A' `8 J美国心肺和血液研究所的肺病研究室主管詹姆斯·基莱认为，有效制造出诱导多功能干细胞对其治疗用途至关重要，新方法朝科学家的最终目标前进了一大步，也将促进其他干细胞研究的发展。原文出处：
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6 s. J$ M2 d. \, xCell Stem Cell    doi:10.1016/j.stem.2011.03.001
$ q. t5 ?% l& eHighly Efficient miRNA-Mediated Reprogramming of Mouse and Human Somatic Cells to Pluripotency" Y: M! W7 D+ B2 B% K
Frederick Anokye-Danso, Chinmay M. Trivedi, Denise Juhr, Mudit Gupta, Zheng Cui, Ying Tian, Yuzhen Zhang, Wenli Yang, Peter J. Gruber, Jonathan A. Epstein, Edward E. Morrisey
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Highlights3 q& \- D- W" u/ D% r
miRNAs alone can reprogram somatic cells to pluripotency- a# J, @" C4 f; R. p
The miR302/367 cluster reprograms both mouse and human fibroblasts
( U' D: o- k! y9 b! f: ZmiR367 is required for miR302/367 reprogramming) d7 J$ ?( H1 Q7 D/ n
Low Hdac2 levels are required for miR302/367 reprogramming
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% m- @" _% b* \+ G# x6 m+ k3 {Transcription factor-based cellular reprogramming has opened the way to converting somatic cells to a pluripotent state, but has faced limitations resulting from the requirement for transcription factors and the relative inefficiency of the process. We show here that expression of the miR302/367 cluster rapidly and efficiently reprograms mouse and human somatic cells to an iPSC state without a requirement for exogenous transcription factors. This miRNA-based reprogramming approach is two orders of magnitude more efficient than standard Oct4/Sox2/Klf4/Myc-mediated methods. Mouse and human miR302/367 iPSCs display similar characteristics to Oct4/Sox2/Klf4/Myc-iPSCs, including pluripotency marker expression, teratoma formation, and, for mouse cells, chimera contribution and germline contribution. We found that miR367 expression is required for miR302/367-mediated reprogramming and activates Oct4 gene expression, and that suppression of Hdac2 is also required. Thus, our data show that miRNA and Hdac-mediated pathways can cooperate in a powerful way to reprogram somatic cells to pluripotency.
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细胞海洋

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