肿瘤的个体化治疗

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          当然针对其他的疾病，也存在个体化治疗的性质，如同样是发烧感冒，有人口服几天药就好了、有人需挂三天盐水、还有人可能住院一周也好不了；另外针对某种病，使用同一种药，有人有效、有人没效、还有人可能会有副作用或发生过敏，这些都是因为个体化差异存在的缘故。其实中医看病一直都在强调“个体化治疗”的模式，如他们提倡“辨证论治”和“同病异治或异病同治”的理念，这其实给肿瘤治疗也提供了借鉴作用。

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        那么个体化治疗的概念是什么？从大了说，就是医生在诊治疾病的过程中，选择合适的药物及合适的剂量，在合适的时间治疗合适的患者；从细了说，则就是综合疾病的基因标志、分子生物学标记、大体影像学和分子影像学、药物基因组学等因素，制定出针对某个个人、某种疾病的科学合理的个性化治疗方案(2)。世界著名科学家曾说过：“个体化治疗，是人类最科学的治疗方法，是临场医生治疗疾病所追求的最高境界”。3 N' |6 E, {) x3 k* u
           或许是因为人类对肿瘤的研究倾注了太多的精力和心血，因而对各种类型的肿瘤细胞的生物学行为也有了很深的了解，所以当前对肿瘤的个体化治疗无疑是走在了其他所有疾病的前面。目前在临床上应用最具代表性的是肿瘤的分子靶向治疗，通过高选择性地打击肿瘤细胞，以减少治疗中的副作用，减轻患者痛苦，有效延长患者的寿命并极大程度地提高患者生活质量。而传统的化疗方法主要是针对快速生长的肿瘤细胞，这种方法药物在杀死肿瘤细胞的同时也会造成体内很多正常细胞的“陪葬”死亡，因此化疗的结果往往是“两败俱伤”。4 s0 w% S( n) B

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新近肿瘤干细胞的论证有望肿瘤的分类治疗！

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      其实肿瘤的个体化治疗，说白了就是“一人一方案”，目前已被公认为是提高癌症患者生存期和生活质量的最佳途径。那么在临床实践中，医生怎样来很好的操作和落实肿瘤的个体化治疗呢？$ h7 o+ B) c$ l! ^: t
          对此首先需承认的一点是，由于目前人类离破译基因组奥秘还有很长的路要走，基因测序绝大多数单位做不到，事实上此举也并不一定有多管用、测出来的结果很难进行综合分析，所以目前参考作用不大，因而个体化治疗的依据恐怕还是主要来自病人的临床和病理信息为主。通过各种检测，尤其是大体病理学和免疫组化及分子生物学等手段，目前基本上可以提供肿瘤的性质、肿瘤的组织起源、肿瘤的类型、分期和分级等相关信息，而这些信息可以为外科手术的制定和病人预后的预测提供许多有价值的参考依据。

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       事实上，目前的病理诊断报告过于简单，针对一个切下来的肿瘤标本，一份有价值的病理报告应该为病人和临床医生尽可能多的提供以下信息：. A5 S- T* G$ i" V2 s  E
       1）病人所患疾病是惰性疾病还是能够威胁其生命的疾病？- G; S; P; _! f6 q) U! A8 y
         2）如果所患疾病是恶性，其侵袭性如何？在缺乏治疗的情况下病人的预期生存率是多少？' q5 Q9 M- a2 z- H4 [
          3）是否有特殊的基因失调而导致恶性肿瘤发生？涉及多少信号通路，这些信号通路的改变与疾病的发生是直接机制还是可代偿机制或者是平行机制？根据这些综合信息，哪些靶向治疗对病人有效？
, t( u+ ^$ h1 _: U        4）如果病人对初始治疗有耐药性，是否需要对治疗方案进行调整。

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肿瘤的确是具有非常个体化特性的疾病，正如之前有关癌细胞类似于寄生生物一样，不同个体差异比较大

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      个体化治疗另一值得关注的概念是“伴随诊断”，是指将分子诊断和靶向治疗药物进行联合开发，为病人提供药物反应和治疗效果的预测信息。但要注意的一点是，虽然一些分子生物学技术可以提供这些预测信息，但他们往往太微观和太局限，往往脱离肿瘤的大体形态学基础，此为患者提供的最终信息从根本上而言缺少价值，而病理学医师是医学领域中唯一能够以肿瘤形态学为基础将基因组学、基因表达和蛋白质组学资料进行全面合理解释的专家；
% ]& ~  {3 R! R       只有病理医师在面对“肿瘤细胞和正常细胞、原位癌与浸润癌、同一肿瘤表现不同级别和生长方式时”，能够对肿瘤标记物“表达、缺失、差异性表达”进行评估；只有病理能够对“伴随诊断”和相关的生物学标记物提出综合判断。所以个体化治疗的基础是病理能够提供有价值并针对性强的各种信息。

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          但也毋庸置疑，个体化治疗需要新的诊断工具来帮助。十年前，免疫组化（IHC）成为新的诊断工具，根据所测结果，医生可以在蛋白表达与组织学形态之间找到相关性，并据此判断肿瘤的类型和肿瘤细胞的组织来源，有时则是起到关键性作用的肿瘤良恶性判断。  F% C9 g1 S5 j( v1 y5 P+ B
         而最近，FISH（fluorescence in situ hybridization，荧光原位杂交）成为新的诊断工具，此方法使得医生能够在形态学背景上清晰地观察到基因扩增。在肿瘤的个体化治疗背景中，FISH是一项重要的技术进展，它是目前针对某种肿瘤，是否要采取靶向治疗的重要参考依据，因为它使医生能够获得与组织学形态相融合的基因表达谱。例如，在既有浸润性导管癌又有浸润性小叶癌的乳腺癌病例中，可以使用FISH技术分别观察到两种肿瘤成分中Her2基因的扩增状况，从而决定是否要采取靶向药物赫赛汀的治疗。

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         大量研究表明，IHC检测表皮生长因子受体（EGFR）突变、扩增、蛋白质表达在一定程度上可预测EGFR特异性治疗反应，如吉非替尼（gefitinib）对非小细胞肺癌病人的治疗。一些小细胞肺癌病人产生原发耐药，其原因在于K-ras基因突变，抑制了EGFR基因表达；而另一些病人在用药2-3年后对此药产生耐药性，其原因在于T7900M点突变、MET基因扩增或IGFR信号通路的激活。
& u/ x/ C5 f" Q3 {5 L% B3 J        以上表明，个体化治疗需要新的诊断工具，这些新的诊断工具可以帮助医生直观地观察到点突变、基因插入、染色体缺失、染色体异位、mRNA表达和甲基化等等。

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     目前肿瘤的个体化治疗主要体现在分子靶向治疗，相对研究和应用领域包括具有靶向性的表皮生长因子受体（ EGFR ）阻断剂，针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体，抗肿瘤血管生成的药物等等。8 N, h# k5 W9 p7 J6 S' r
       它们的共同特点是：具有非细胞毒性和靶向性，具调节作用和细胞稳定 (cytostatic) 性作用，毒性的作用谱和临床表现与现在常用的细胞毒类（ cytotoxic ）药物有很大区别，而与常规的治疗（化疗、放疗）合用可以体现更好的效果.