华人学者Nat Neurosci绘制新碱基动态图谱

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2009年，科学家们在干细胞和脑细胞的DNA中发现了一种大量分布的新碱基，将其命名为5-羟甲基胞嘧啶（5-hydroxymethylcytosine，5hmC），又称之为“第六种核苷酸”，由此扩充了基因家族的字母表。, [: s4 m  {- P2 g: d9 v* z6 G9 ~
近日来自美国埃默里大学医学院的研究人员领导的一个研究小组在小鼠大脑中绘制出了5hmC的模式图谱，揭示了在发育和衰老过程中随着基因组变化而改变的分布模式。相关研究论文发表在国际著名学术期刊《《自然神经学》（Nature Neuroscience）杂志上。* b& M0 b& n/ k, l" A2 ]
文章的通讯作者是埃默里大学医学院人类遗传学系及神经变性病中心副教授金鹏（Peng Jin）博士，曾获Beckman 青年研究奖、Basil O'Connor奖、斯隆奖（Alfred P. Sloan Research Fellow in Neuroscience）等多项荣誉。发表论文30多篇，其中许多发表在Cell，Nature Neuroscience和Neuron 等刊物上。现担任山东大学兼职博士生导师。+ }- |- f- B. `* o# n5 W1 u2 O* e
此前科学家们认为5-hmC只不过是一种过渡阶段的碱基，在新研究中，埃默里大学的研究人员发现5-hmC具有自身独特的功能。4 K9 F( J0 M3 E0 y" {
“我们的数据表明5-hmC并非仅仅是一种过渡状态，”金鹏说：“它似乎在干细胞和大脑中发挥了特殊的平衡功能，使得基因在受到抑制后重新打开。( t9 N! V' V$ F' G1 O  P
5-hmC是一种表观遗传学修饰的胞嘧啶。所谓表观遗传学修饰就是指在不改变DNA序列的情况下，导致基因打开或是被关闭。5-hmC与此前科学家们发现的另一种DNA修饰碱基5-甲基胞嘧啶(5-mC)非常相似，但直到现在受到化学技术的限制，科学家们仍无法分辨出它们之间的差异。4 K$ _0 A: K# k" d4 a5 k
在新研究中，研究人员在研究小鼠大脑发育和衰老过程中利用一种化学标记追踪5hmC的分布变化时，发现了5hmC与5-mC的差异。他们证实相比于5-mC，5-hmC似乎更多的富集在活跃基因中，尤其是脑细胞。而5-mC则通常出现在那些关闭基因或基因组的重复“垃圾”区域（"junk" regions）中。在干细胞转变为构成血液、肌肉或大脑的细胞时，5-mC帮助关闭一些无需再处于开放状态的基因。当5-mC在细胞内的分布发生改变时则可导致正常细胞向癌细胞转化。$ V2 A+ z3 E& o% C# G) j$ c
“看起来5-hmC似乎只出现在5-mC曾经存在的DNA区域，表明5-hmC有可能作为一种临时标记，预示着细胞将要清除5-mC标记，”金鹏说：“然而我们却从中发现了一个完全不同的新故事，我们的研究发现大脑细胞中5-hmC水平相比于干细胞高出十多倍，这表明至少在某些基因中，5-hmC是随着年龄维持在稳定状态或逐渐增长的。”0 J( }- X: v- W5 J! v
目前金鹏的研究小组已开始绘制雷特氏综合症（Rett syndrome）和孤独症等一些神经障碍性疾病中5-hmC的变化图谱，并打算进一步提高检测5-hmC技术的分辨率。. Y  B. J& p2 |% a: ?

& r* a6 J: t) q4 Z* L+ A( [  {8 n5-hmC–mediated epigenetic dynamics during postnatal neurodevelopment and aging
( t7 Y7 j7 ~9 Q# }3 DDNA methylation dynamics influence brain function and are altered in neurological disorders. 5-hydroxymethylcytosine (5-hmC), a DNA base that is derived from 5-methylcytosine, accounts for ~40% of modified cytosine in the brain and has been implicated in DNA methylation–related plasticity. We mapped 5-hmC genome-wide in mouse hippocampus and cerebellum at three different ages, which allowed us to assess its stability and dynamic regulation during postnatal neurodevelopment through adulthood. We found developmentally programmed acquisition of 5-hmC in neuronal cells. Epigenomic localization of 5-hmC–regulated regions revealed stable and dynamically modified loci during neurodevelopment and aging. By profiling 5-hmC in human cerebellum, we found conserved genomic features of 5-hmC. Finally, we found that 5-hmC levels were inversely correlated with methyl-CpG–binding protein 2 dosage, a protein encoded by a gene in which mutations cause Rett syndrome. These data suggest that 5-hmC–mediated epigenetic modification is critical in neurodevelopment and diseases.

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