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胚胎干细胞转录调控分子机制研究学习体会(附部分参考文献)

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专家 优秀会员 金话筒

发表于 2011-11-4 18:02 |显示全部帖子

& W/ i+ m! E. v本文是作者原创,就ESC转录调控领域写一点简单的学习体会,与大家分享。本人不同意转载他处,请配合,谢谢。8 [# r2 J; W6 f/ t$ [

3 x/ I; S$ V0 \. S近日在美国冷泉港和国际干细胞协会(ISSCR)联合举办的细胞编程和重编程会议上(http://www.stemcell8.cn/thread-48231-1-1.html) ,Richard Young再次給了关于“Transcriptional control of cell state”的演讲(Abstract:Discovering how transcriptional regulation establishes and maintain gene expression programs in mammalian cells is important for understanding the control of cell state, the process of development and the mechanisms involved in various diseases. I will describe the key feature of transcriptional regulatory circuitry that have emerged from studies in ESC, including the roles that specific transcription factors and chromatin regulators and play in the establishment and maintenance of pluripotency and self-renewal. Several of these regulatory themes are utilized in other cell types to maintain cell state. We have recently learned how mediator and cohesion link gene expression chromatin structure in ESC and other cell types. Finally, we have found that clusters of genes in ESC tend to be regulated coherently, suggesting that there is more control of transcription across large chromosomal loci in mammals than previously anticipated. These advances in our understanding of the regulation of cellular gene expression programs are providing new insights into the mechanisms that contribute to a variety of diseases)。他的演讲并不是他的lab未发表的最新进展,主要是讲已发表在Cell, 144:940-54 , 2011上的storey(后附文章)。本人一点学习体会:
0 X5 F& U3 E2 T9 k胚胎干细胞(ESC, embryonic stem cells)具有分化潜能(Pluripotency)和自我更新繁殖(Self-renewal)两大特性。体内、体外的研究都表明,人胚胎干细胞能分化为成人个体几乎所有的组织和细胞类群,因此具有非常广阔的临床应用前景和治疗价值。然而,到目前为止,在这30多年的干细胞研究当中,科学家们还不了解干细胞的分化潜能是如何得以维持的,也不清楚为什么干细胞能长期保持自我繁殖和分化潜能。目前人们认为ESC能长期保持自我繁殖和分化潜能的分子机制,主要是由许多信号分子和生长因子所组成的复杂分子网络所调控,这个网络既包括大量的转录因子,也有表观遗传调控分子(chromatin regulators)、noncoding RNAs (ncRNAs)、cofactors  [mediator complex, cohesion  complex (Smc1a, Smc3 and Stag2), the cohesin loading factor Nipbl]等基因的共同参与和相互调控。其中转录因子起关键作用,ESC选择多潜能或分化,主要是由这些转录因子所调控。在ESC多潜能性相关转录因子所组成的转录调控网络中,目前公认最关键的转录因子是Oct4、Nanog、Sox2,这三大转录因子处于ESC分化潜能转录调控网络的中心地位。Oct4基因表达水平的高低能影响ESC的分化状态。Oct4联合Sox2、Nanog等基因,或Oct4基因的单独转染,均能导致体细胞重编程,使体细胞或滋养外胚层细胞(TE)重编程成为诱导性多能干细胞。Nanog基因能独立于LIF所介导的通路,并且能在没有滋养细胞的情况下维持ESC的生长。剑桥大学的研究认为Nanog蛋白是干细胞具有发育成各种类型细胞能力的总开关(gateway),无论是在ESC还是iPS细胞中,它都起着关键作用。将某些重要ESC分化潜能相关转录因子导入分化末期的成体细胞,能导致体细胞重编程(Reprogramming),成为诱导性全能干细胞(iPS,induced pluripotency Stem cells)。目前的研究证据显示一定还有许多其它的、新的转录因子参与维持ESC的分化潜能和自我更新,并且这三大转录因子的上下游调控分子也有待被认识。近两年已有一些新发现的维持ESC分化潜能的转录因子逐渐被认识,如Sall4、Esrrb等等,但目前人们对这个领域的认识仍还十分有限,进展也还十分缓慢。探索关键ESC分化潜能相关转录因子,并研究其与chromatin regulators、noncoding RNAs、cofactors等分子间相互调控的机制,是当今该领域的研究热点和难点之一。(注:Oct4、Sox2、Nanog处于ESC转录调控网络的中心地位,证据够吗?还能发现其它更重要的转录因子吗?); s9 K) l( q" n' x" Z& b

) @) |2 Y) ^5 K9 l* ^, c; Y$ s目前的研究显示某些干细胞多潜能相关转录因子,如Oct4、Sox2、Nanog等,常共同结合(co-occupy)在一些靶调控基因上,共同调控某些靶基因的表达。如在鼠ESC中有345个基因受Nanog和Oct4共同调节。而这些共同调控的转录因子在DNA上的结合位点十分接近甚至重叠。那么提示某些转录因子之间是否能相互作用、相互调节,共同构成某些靶基因的转录起始复合物并调控其表达?这个答案是肯定的。美国哈佛医学院Stuart H. Orkin的lab用蛋白质免疫沉淀和质谱 (Mass Spectrometric) 分析鼠ESC的蛋白调控网络,也发现一些维持ESC多能性的基因编码蛋白间能相互结合、相互作用,如Oct4、Nanog、Sox2、Sall4等蛋白能与Nanog、Sall4、Nac1等蛋白相互作用,并通过与染色质组氨酸修饰蛋白NuRD、PRC1等作用,共同完成ESC的转录激活和转录抑制过程。这些ESC多能性相关转录因子编码蛋白之间的相互作用,在ESC中十分常见。如转录因子REST就是通过俘获(recruit) 共抑制分子(Co-repressor),如HDAC1, HDAC2, G9a, HP1c, RING1, polycomb蛋白h-l(3)mbt-like等而抑制神经干细胞的分化。(注:Young在会上说不认为Oct4、Nanog蛋白间能相互作用,认为证据不足。本人认为蛋白间调控网络也在维持ESC多潜能性方面扮演重要作用)" s- n- u0 a: W+ }! q
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注:这方面的文献很多,我只上传一部分。有些文献发表在2006年,最新的是Young发表在2011年3月
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发表于 2011-11-5 01:43 |显示全部帖子
楼主给力~会议的abstract book被老板收回去看了。。囧。。

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金话筒 优秀会员

发表于 2011-11-5 04:09 |显示全部帖子
希瑞干细胞
Elaine Fuchs,洛克菲勒大学哺乳动物生物与发展实验室主任,果然巨牛呀!!!

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发表于 2011-11-5 11:43 |显示全部帖子
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楼主强人,顶

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金话筒 优秀会员 帅哥研究员 积极份子 小小研究员

发表于 2012-11-15 23:26 |显示全部帖子
谢谢楼主,都下载了
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