科学家首次使用皮肤及血液中提取干细胞治疗肝脏

bin

      2011年5月12日，国际学术期刊《自然》在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所惠利健研究小组关于转化型肝脏细胞的研究成果，证明肝脏以外的体细胞可以被诱导直接转化为肝脏细胞，为将来从病人自身体细胞诱导获得肝脏细胞进行移植的应用奠定了基础。
4 F9 h0 Y# J6 Z( q    日前，美国科学家首次使用由成人的皮肤及血液中提取的干细胞培育出成熟的肝脏细胞，并用其来治疗罹患肝硬化的老鼠，结果显示，这些细胞的表现可媲美正常的肝脏细胞。科学家表示，未来，肝病患者有望利用自身皮肤或血液中提取出的干细胞进行治疗，不需苦苦等待他人的肝脏来进行移植手术。
4 T0 A% o3 ~! n   人体的皮肤、血液、神经、肝脏等终末分化的功能细胞是由多能干细胞分化而来，在自然界，这个过程是不可逆的，但从理论来看，通过生物工程它是可逆的。科学家已通过实验方法将皮肤细胞转化为多能干细胞，然后又把多能干细胞分化为肝脏细胞。而该研究则简化了这一过程，将小鼠尾巴上的皮肤成纤维细胞直接诱导为肝脏细胞，这种细胞具有和体内肝脏细胞类似的上皮细胞形态、基因表达谱、且获得了肝脏细胞的功能。. G- e9 o, H% N6 p. x% N6 y0 t3 q
   研究所通过实验发现，将转化型肝脏细胞移植于肝衰竭的小鼠，有近一半仍然存活，证明了转化型肝脏细胞具有体内功能。据悉，该项研究尚处于动物实验阶段，应用于临床，还需要相当长时间优化。' ]% {2 p( C% z; u; R
    《自然》杂志的编委和评审专家高度评价此项工作的开创性意义，他们认为研究中所建立的技术体系，作为一项重大突破，对同领域的研究工作具有指导意义。5 w& I5 V& [" N4 G
    除了在细胞移植的临床应用前景外，转化型肝脏细胞在制药工业有关的药物代谢和药物毒理研究中，在基础医学和临床医学中对肝脏疾病机理研究也具有广泛的应用前景。目前已申请了相关专利，并有意投入开发利用，争取将实验室的基础研究成果转化为真正的科研生产力，回报社会，造福人类。这一工作得到了科技部、国家自然科学基金委、中国科学院的经费支持。                                                                                                                （来源：科技日报 齐宏彪 王春）( a. i1 t& m' D: d: h6 a% E

+ I& m# B* }( G7 t- y/ {. s9 p' E" f

bin

原文摘要：* {/ C4 U5 D8 |0 l4 c5 B4 U
Induction of functional hepatocyte-like cells from mouse fibroblasts by defined factors
% k$ V5 g6 ], iAbstract
) P5 h0 y' _6 p5 o% x' IThe generation of functional hepatocytes independent of donor liver organs is of great therapeutic interest with regard to regenerative medicine and possible cures for liver disease. Induced hepatic differentiation has been achieved previously using embryonic stem cells or induced pluripotent stem cells. Particularly, hepatocytes generated from a patient's own induced pluripotent stem cells could theoretically avoid immunological rejection. However, the induction of hepatocytes from induced pluripotent stem cells is a complicated process that would probably be replaced with the arrival of improved technology. Overexpression of lineage-specific transcription factors directly converts terminally differentiated cells into some other lineages, including neurons, cardiomyocytes and blood progenitors; however, it remains unclear whether these lineage-converted cells could repair damaged tissues in vivo. Here we demonstrate the direct induction of functional hepatocyte-like (iHep) cells from mouse tail-tip fibroblasts by transduction of Gata4, Hnf1α and Foxa3, and inactivation of p19(Arf). iHep cells show typical epithelial morphology, express hepatic genes and acquire hepatocyte functions. Notably, transplanted iHep cells repopulate the livers of fumarylacetoacetate-hydrolase-deficient (Fah(-/-)) mice and rescue almost half of recipients from death by restoring liver functions. Our study provides a novel strategy to generate functional hepatocyte-like cells for the purpose of liver engineering and regenerative medicine.
6 G! N- A" Q* E7 e. w" @8 |% |4 I+ F6 T4 M8 D; z, A

mimimi2256

Induction of functional hepatocyte-like cells from mouse fibroblasts by defined factors 这是一篇letter.  D, g9 e& {' x3 ^9 j- s6 ]
文章的大概意思是：使用小鼠分化终端的tail-tip fibroblasts作为起点，导入Gata4,Hnf1a and Foxa3, 并抑制 p19 afr.成功诱导了tail-tip fibroblasts成功能性的肝细胞样细胞（induction of functional hepatocytelike (iHep) cells）。该iHep在fumarylacetoacetate-hydrolase-deficient (Fah-/-) mice模型上，使得约一半的老鼠肝功能恢复。
0 \3 Q& K5 y' y4 ^6 ~一些结果如下：
+ E+ T: h( X( u# i" b5 _3 M7 W
& J+ E  O4 x5 k& b( @
. r( K; n1 l( Q; f2 O7 u8 c1 i4 f
% X0 m: n! g, J: o& M, a# R9 n" T' C0 R/ p3 b; O- u- Z9 S$ i) }) ]. ]

: C" A) X5 n% d! [很好的想法，个人觉得是很好的治疗探索。使用终端分化的纤维母细胞，从而避免了病人自体ips诱导的复杂过程。由于只是在动物模型上，跟在人身上是有差异的。所以，会继续关注。
% N; g  ?! d+ c6 g% i/ _2 J对这个文章有一个问题：+ q2 ]2 q$ [3 a" t+ q# T+ ?* m8 z
                                    
( O% N4 H( J( d% }: l% J: K                                     逆转的这些细胞会不会造成集体免疫系统的应答，进而在治疗后期这些细胞会被免疫系统清除，再次面临肝功能衰竭的情况。
" i4 e) M* B7 n- z
, T% |5 W, c* h6 Z                                    在动物身上已经实现了ips的诱导并有治疗效果了吗？

goodboy

回复 bin 的帖子- [( u7 J$ G0 H7 K4 I' n& u

  r: |, u# f% P2 W) @) M

bin

回复 mimimi2256 的帖子
: @; Y" Y+ ^4 N8 A: G+ {; g
0 w2 K2 m, A" c" s6 Y除了你说的问题外，我觉得还存在一个问题，那就是它的安全性如何。我记得实验中只是对小鼠实行了2个月的监测，但是我们知道很多肿瘤有很长的潜伏期的，在前期可能很难检测出来的，要说明它的安全性就应该对小鼠实行终生检测，看到长时间段内是否也是安全的。

mimimi2256

& E8 U& p" q' _0 V

  G9 t6 N7 ]4 i3 o回复 bin 的帖子% g. l  q0 |" p* {2 V: Y0 B

0 w* u7 W  ?0 u! R3 V是的  这是两个问题。
; C- F' x, B. K) _! ~* B8 B' ~. t对于我提得第一个问题，假定机体免疫系统会在治疗后期会对逆转的细胞产生免疫应答，从而清除这些细胞。有一个可能的可以接受的情况是， 只要这个事件足够长，也就是说间隔两三年的话，可以再次进行一样的治疗。重新诱导iHep。这种情况应该是可以接受的了，只要治疗成本可以接受。
$ g# d/ E% O8 |对于楼主提出的问题，我也认为文章对小鼠的检测时间太短，即使不是终生，也应该对小鼠进行较长时间的检测，直到到年老，鉴于小鼠的寿命比较短，这种做法是可以接受的。

yyshpy

回复 mimimi2256 的帖子
: S* Y" ]+ R9 j" H* ]& F9 h: f
' Z! [  O4 P+ d6 X3 p  q顶一个，有道理

bin

回复 mimimi2256 的帖子
9 z9 X+ V! S7 f& l# b4 _7 k) K7 s: M3 g7 Q- n# ^: Q& o4 K! I" p5 M
对于你说的第一个问题，如果被自己免疫细胞清除掉，可以隔几年重新治疗一次，如果真的是这样的话，将会极大地限制在临床中的应用。确实我也在其他文献里看到即便是自体细胞得到的iPS也会出现免疫原性，那么iH会不会有呢？其实iX的出现就是为了克服免疫原性和伦理问题，到头来最关键的问题还是没有解决，这基本上可以说是白搭，看来iX的研究还是任重而道远呀。

bin

回复 yyshpy 的帖子+ n0 w8 C( t  g8 [9 h) u' i) e4 R

) B) K1 c/ D8 [8 k欢迎发表自己的看法，无论看法是什么，是否很可笑，讨论就是为了学习嘛，这也是这个论坛创办的初衷。