2012年1月《干细胞》期刊列出20篇下载量最多的研究论文

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2012年1月，《Stem Cells》期刊网站列出该期刊所有论文中下载量最靠前的20篇论文，主要涉及间充质干细胞、胚胎干细胞、诱导性多功能干细胞、脊髓膜干细胞、乳腺癌肿瘤干细胞、成体肌干细胞、mRNA靶向敲除等方面，其中以间充质干细胞方面的论文数量最多。另外，这20篇论文当中，大多数是综述论文。在此，把它们列举出来，并配以简单说明，以飨读者。- _6 w7 \: c1 F+ D+ W- ^9 _

& D) F8 `" m1 v1. 骨髓基质干细胞：性质，生物学和潜在应用
' c7 |1 w0 o+ s8 ~# K/ f5 h这篇综述讲述了骨髓基质干细胞是诸如骨、软骨和支持造血发生的基质和脂肪细胞之类的骨骼肌组织形成的祖细胞。另外，它还讲述了它们生物学方面的基础知识，以及用于局部和全身移植以及基因治疗方面的前景。, A* D- o+ ]. _* E
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Paolo Bianco et al. Bone Marrow Stromal Stem Cells: Nature, Biology, and Potential Applications. STEM CELLS, May 2001, Volume 19, Issue 3, pages 180–192, DOI: 10.1634/stemcells.19-3-180.
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, v* C/ [$ D! Z7 v2. 对来自骨髓、脐带血和脂肪组织的间充质干细胞的比较性分析
9 I, A6 |- }' J- j  [间充质干细胞代表着一种用于细胞治疗的大有希望的工具。这篇综述讲述间充质干细胞的三个来源。最初是在骨髓中发现含有间充质干细胞，但是需要开展高度侵入性的骨髓捐献实验，另外随着年龄的增加间充质干细胞数目和分化潜能下降。最近，脐带血因为获取方法造成的损伤更少也被作为间充质干细胞的一种替代性来源。还有一个大有希望的间充质干细胞来源就是脂肪组织。这篇综述从形态、分离间充质干细胞的成功率、克隆集落形成频率、扩增潜能、多向分化能力和免疫表型这些方面对这三种间充质干细胞来源进行比较，表明脐带血和脂肪组织均可作为用于分离间充质干细胞的骨髓组织替代来源。9 V3 ^; s6 k( W6 B( j( V
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Susanne Kern et al. Comparative Analysis of Mesenchymal Stem Cells from Bone Marrow, Umbilical Cord Blood, or Adipose Tissue. STEM CELLS, May 2006, Volume 24, Issue 5, pages 1294–1301, DOI: 10.1634/stemcells.2005-0342.
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3. 人胚胎干细胞的当前研究状态4 K8 @" U1 Q8 W* {
人胚胎干细胞研究是一个快速发展的研究领域。这篇综述收集和评价公开披露的人胚胎干细胞系的当前数量以及科研工作中使用这些细胞系的程度和影响等方面的数据。这些数据为分析人胚胎干细胞研究状态提供基础，并进一步揭示登记、库存、标准化和追踪等方面的需求。1 `/ s% T3 E! A. N

- ^$ g; S. u) Q1 AAnke Guhr et al. Current State of Human Embryonic Stem Cell Research: An Overview of Cell Lines and Their Use in Experimental Work. STEM CELLS, October 2006, Volume 24, Issue 10, pages 2187–2191, DOI: 10.1634/stemcells.2006-0053.
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4. 解码诱导性多功能干细胞产生的机制
! ^5 U6 i6 S0 h( ]: \( K8 p: z最近构建的诱导性多功能干细胞(induced pluripotent stem cells, iPSCs)是通过重编程病人体细胞为胚胎干细胞样多能性细胞而产生的，可以战胜干细胞供应不足的问题。但是iPSCs的潜在致癌性一直是个障碍。在早期胚胎发生过程中，产生胚胎干细胞同时不会有肿瘤形成。因此理解胚胎干细胞产生的机制可能帮助人们阻止iPSCs的致癌性。以前的研究表明胚胎干细胞富含的非编码RNA，miR-302，诱导体细胞重编程为iPSCs，表明它在干细胞再生中发挥着关键作用。最近的研究进一步揭示在二到八细胞阶段胚胎中miR-302诱导的体细胞重编程涉及一个类似合子自然重编程过程的表观遗传重编程机制。这些发现表明miR-302作为一种细胞质基因沉默物，抑制多种关键性表观遗传调控物---包括AOF1/2，甲基CpG结合蛋白1和2(methyl-CpG binding proteins 1 and 2)和DNA甲基转移酶1(Dnmt1)---的表达，诱导全局性DNA去甲基化，随后促进以前研究得比较清楚的重编程因子Oct4、Sox2和Nanog被激活从而完成重编程过程。同样的机制也在体细胞核转移过程中发挥作用。这篇综述基于这些发现，描述了当前已建立的体细胞重编程机制以及同时建议干细胞研究人员如何可能利用这种机制改善iPSC产生。8 O: e4 n' o" p& N( p3 p1 V
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Shi-Lung Lin. Concise Review: Deciphering the Mechanism Behind Induced Pluripotent Stem Cell Generation. STEM CELLS, November 2011, Volume 29, Issue 11, pages 1645–1649, DOI: 10.1002/stem.744; }9 n8 d' j7 k# p: D6 D- L' R
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5. 间充质干细胞：表型、分化能力、免疫学特征和归巢潜力
4 x) F& J* i* s% h: L5 v/ G9 R间充质干细胞是非造血基质细胞(nonhematopoietic stromal cell)，能够分化成诸如骨、软骨、肌肉、韧带、腱和脂肪组织之类的间充质组织，并能促进它们再生。已知间充质干细胞表达很多分子，包括CD105(SH2) and CD73(SH3/4)，但不表达造血干细胞标记物CD34、CD45和CD14。科学家已经证实当间充质干细胞进行全身移植时能够迁移到动物身上的受损位点，这提示着它们有迁移能力。化学因子受体和它们的配体和粘附因子在白细胞的组织特异性归巢中发挥重要作用，也参与造血前体细胞进入组织和穿过组织。几项研究报道人间充质干细胞存在不同的化学因子受体和粘附分子。通过调节它们的化学因子-化学因子受体相互作用操纵间充质干细胞的迁移潜能可能是一个增加它们矫正间充质组织遗传疾病或促进体内组织修复的能力。这篇综述描述了间充质干细胞和它们通过涉及化学因子受体和粘附分子的相关分子机制归巢到组织。
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" L/ ~+ S, m3 K+ `& h1 W: FGiselle Chamberlain et al. Concise Review: Mesenchymal Stem Cells: Their Phenotype, Differentiation Capacity, Immunological Features, and Potential for Homing. STEM CELLS, November 2007, Volume 25, Issue 11, pages 2739–2749, DOI: 10.1634/stemcells.2007-0197.1 ^0 s5 K% m! y
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6.经过去分化-重编程的间充质干细胞具有改善的治疗潜力 % r( w' N! P& ?0 l- C4 D
研究人员在体外诱导神经元分化和去分化之后，一旦移除外在因子，来自骨髓的间充质干细胞---能够分化为神经元细胞系---逆转为一种原始的细胞群体(即去分化的间充质干细胞)，它们保持干细胞的特征，但是表现出与它们初始细胞不同的重编程表型。就治疗意义而言，相比于未去分化的间充质干细胞，这些去分化的间充质干细胞在体内和体外表现出增强的细胞存活能力和更高的神经元分化效率。bcl-2家族和microRNA-34a表达增加似乎是产生这种去分化的间充质干细胞的重要机制。
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) G7 b" j7 Q( O0 M8 @( ^4 VYang Liu et al. Dedifferentiation-Reprogrammed Mesenchymal Stem Cells with Improved Therapeutic Potential. STEM CELLS, December 2011, Volume 29, Issue 12, pages 2077–2089, DOI: 10.1002/stem.764. X0 m9 @% _4 p9 @: U
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7. 人胚胎干细胞的多细胞系分化4 Y2 ~  D# [& @, S& O+ G
来自胚泡阶段的早期哺乳动物胚胎的胚胎干细胞能够分化为身体上任何类型的完全分化的细胞。当转移到体内时，它们能够分化为全部三个胚层的衍生细胞。在体外，人们已经证实人胚胎干细胞能够启动很多组织和细胞类型的细胞系特异性的分化程序。
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Jon S. Odorico et al. Multilineage Differentiation from Human Embryonic Stem Cell Lines. STEM CELLS, May 2001, Volume 19, Issue 3, pages 193–204, DOI: 10.1634/stemcells.19-3-193.( [7 ?. }) L; A% k. B3 N( [- M  A0 z

9 O. ?% D4 K( V4 Q  b8. 胚胎干细胞和诱导性多功能干细胞的比较. X! L; ]/ r: J6 J: G; X
除了胚胎干细胞之外，科学家构建出的诱导性多功能干细胞加大病人特异性细胞治疗、药物开发和疾病建模的可能性。尽管这两者比较类似，但是它们也表现出明显的差别。这篇综述描述了这两种细胞类型的相似性和不同之处。
* P! B' y- l1 P* o9 t0 x( o" n7 LMira C. Puri et al. Concise Review: ES vs. iPS Cells; the Game is on. STEM CELLS Special Issue: 30th Anniversary, January 2012, Volume 30, Issue 1, pages 10–14, DOI: 10.1002/stem.788.
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+ E0 T4 s% S5 D% b& j5 Y, g9. 人胚胎干细胞来源的心肌细胞的钙浓度变化7 z4 h8 ?  k5 h$ w2 F) A
研究人员采用实时PCR、免疫细胞化学技术、完整细胞电压钳技术(whole-cell voltage-clamp)、同步膜片钳/激光扫描共聚焦钙成像和二-(8-氨基-萘基-乙烯吡啶)(di-8-aminonaphthylethenylpridinium)标记表面膜技术，来研究人胚胎干细胞来源的心肌细胞(human embryonic stem cell-derived cardiomyocytes, hESC-CMs)，发现早期阶段的hESC-CMs存在功能性肌质网(sarcoplasmic reticulum)钙库，并且这些细胞存在独特的钙浓度变化模型。2 ]' ?) [; K& A$ g* ^1 x

9 E' B1 {' @5 M2 I* cJonathan Satin et al. Calcium Handling in Human Embryonic Stem Cell-Derived Cardiomyocytes. STEM CELLS, August 2008, Volume 26, Issue 8, pages 1961–1972, DOI: 10.1634/stemcells.2007-0591.( ]8 Y3 D: ]3 @* B1 I6 e" _, P

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10. nestin和doublecortin阳性细胞位于成体脊髓膜中并参与损伤诱导的实质性反应
. R/ A% Q$ R) K( E( x' d2 I1 I研究人员描述了成年大鼠中一种位于表达神经干细胞/前体细胞标记物的脊髓膜(spinal cord meninge)里的新细胞群体。再者，来自分离的脊髓膜中的神经干细胞群体在体外培养后证实它们能够分化为功能性神经元或者成熟的少突胶质细胞(oligodendrocyte)。当脊髓受损后，在脊髓膜中体内nestin和doublecortin阳性细胞的增值率和数目发生增加。通过利用慢病毒标记的方法，研究人员证实脊髓膜细胞，包括nestin和doublecortin阳性细胞，在脊髓实质(spinal cord parenchyma)中发生迁移，造成神经胶质疤(glial scar)形成。
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/ M. ~9 F' d; p/ M" |# z  FIlaria Decimo et al. Nestin-and Doublecortin-Positive Cells Reside in Adult Spinal Cord Meninges and Participate in Injury-Induced Parenchymal Reaction. STEM CELLS, December 2011, Volume 29, Issue 12, pages 2062–2076, DOI: 10.1002/stem.766.+ }8 X* E4 u2 }" u" v6 S

5 b5 }7 x1 ?/ B11. 间充质干细胞在体外能够分化为内皮细胞
1 u& V; I/ i6 @$ g8 t" y研究人员发现人骨髓来源的处于融汇状态的间充质干细胞在2%胎牛血清和50ng/ml血管内皮生长因子存在下能够诱导它们分化为内皮样细胞，对这些内皮样细胞进行激光扫描流式细胞分析后发现内皮细胞特异性标记物如KDR和FLT-1表达水平增加。
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/ u; g: s3 S' O) ~  I1 wJoachim Oswald et al.Mesenchymal Stem Cells Can Be Differentiated Into Endothelial Cells In Vitro. STEM CELLS, May 2004, Volume 22, Issue 3, pages 377–384, DOI: 10.1634/stemcells.22-3-377.
* H" d, z+ H" a1 ?" P9 ~8 O1 ^3 Q- z* ]. w1 j
12. 间充质干细胞/多能性基质细胞：转分化状态和组织修复的方式5 C9 F; N: ~6 j
大量报道表明这种细胞拥有能够转分化为上皮细胞和来自神经外胚层的细胞类型。这篇综述评价了间充质干细胞或多能性基质细胞(MSCs)的可塑性，并为这种细胞群体的分子和功能性异质性如何反映这种器官中骨髓基质的复杂性提供启示。$ ~9 \% Q  ?, p7 u
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Donald G. Phinney et al. Concise Review: Mesenchymal Stem/Multipotent Stromal Cells: The State of Transdifferentiation and Modes of Tissue Repair - Current Views. STEM CELLS, November 2007, Volume 25, Issue 11, pages 2896–2902, DOI: 10.1634/stemcells.2007-0637.2 S0 F% o/ Z" Q! @6 U

  z: Z/ \  |/ x8 `1 o2 b13. 利用间充质干细胞治疗糖尿病并发症5 n% _9 ~, ~# U& |. }/ C
间充质干细胞的主要特征就是它们的免疫调节能力，自我更新能力和分化为中胚层组织的能力。间充质干细胞能够分化为几种细胞类型，包括肌肉、大脑、血管、皮肤、软骨和骨细胞，使得它们作为治疗试剂在治疗包括糖尿病并发症在内的很多疾病方面很有吸引性。本文综述了间充质干细胞作为新的治疗试剂在治疗糖尿病性心肌病、糖尿病性肾病、糖尿病性多神经病、糖尿病性视网膜病和糖尿病伤口方面的潜在应用。
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. f; r  G" @- l1 I9 cVladislav Volarevic et al. Concise Review: Mesenchymal Stem Cell Treatment of the Complications of Diabetes Mellitus. STEM CELLS, January 2011, Volume 29, Issue 1, pages 5–10, DOI: 10.1002/stem.556.
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/ C& a3 c+ _" r) F$ f: w14.骨髓来源的间充质基质细胞表达心肌细胞特异性标记物，虽然保持基质细胞表型，但没有功能性
) i; I5 S; c8 c  `! f- l1 @研究人员利用来自表达GFP的成年雌性转基因小鼠中骨髓来源的间充质基质细胞(mesenchymal stromal cells, MSCs)与雄性大鼠胚胎心肌细胞共同培育5至15天，鉴定出一种间充质基质细胞(mesenchymal stromal cells, MSCs)群体表现出可塑性，能够分化为心肌细胞系，同时还保留着间充质基质细胞性质，如用不能激活的电生理学表型。同时表达心肌细胞和基质细胞标记物的间充质基质细胞群体可能用来解释论文中发现的相互冲突的结果，表明人们需要更好理解间充质基质细胞在心肌损伤上所起的作用。
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8 B  s7 Y% \" C- ]7 P% IRobert A. Rose et al. Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stromal Cells Express Cardiac-Specific Markers, Retain the Stromal Phenotype, and Do Not Become Functional. STEM CELLS, November 2008, Volume 26, Issue 11, pages 2884–2892, DOI: 10.1634/stemcells.2008-0329.
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15. 人乳腺癌肿瘤干细胞乙醛脱氢酶活性主要是由ALDH1A3异构体产生的，它的表达可预测肿瘤转移
' @" P2 ?; p$ k& D6 @  `7 v研究人员通过总基因组芯片表达分析、免疫荧光蛋白表达研究和定量PCR技术在病人乳腺癌症肿瘤干细胞和乳腺癌细胞系中鉴定出19种乙醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)异构体。这些研究揭示出病人乳腺癌症肿瘤干细胞和乳腺癌细胞系ALDH活性与一种异构体ALDH1A3，而不是ALDH1A1，最为相关联。研究人员进行不同ALDH异构体的shRNA基因抑制实验，发现只有对ALDH1A3进行基因抑制能够降低乳腺癌细胞的ALDH活性，而且揭示出病人乳腺肿瘤的ALDH1A3表达与肿瘤级别、转移和癌症阶段显著地相互关联。因此，研究结果鉴定出ALDH1A3作为新的乳腺癌肿瘤干细胞标记物。: M% |6 k& s% U
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Paola Marcato et al. Aldehyde Dehydrogenase Activity of Breast Cancer Stem Cells Is Primarily Due To Isoform ALDH1A3 and Its Expression Is Predictive of Metastasis. STEM CELLS, January 2011, Volume 29, Issue 1, pages 32–45, DOI: 10.1002/stem.563.6 P6 c+ k  s# a/ L$ f, Q" e/ m+ m3 c

2 W$ ?, R( W6 M" G2 Z5 z: J. I16. Notch信号传导是维持成体肌干细胞处于静止状态所必需的
. ?; i& I0 ~3 _' N卫星细胞(satellite cell)是在骨骼肌中发现的肌源性干细胞(myogenic stem cell)，能够修复受损的组织。研究人员利用转基因Notch报告小鼠和定量RT-PCR技术对Notch靶基因进行分析，发现Notch信号传导在静止的卫星细胞中是活跃的。对卫星细胞特异性的Notch信号传导所需的核因子RBP-Jκ基因进行敲除导致卫星细胞库耗竭，而肌肉则缺乏再生能力。RBP-Jκ缺乏的卫星细胞自动激活，不能自我更新，从而进行终端分化。这些结果表明Notch信号传导对于维持卫星细胞的静止状态是必需的，也是通过调节它们的自我更新和分化从而保持干细胞自我平衡所必需的。
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' i/ L) G8 ?% u" g! n8 w$ D0 sChristopher R.R. Bjornson et al. Notch Signaling is Necessary to Maintain Quiescence in Adult Muscle Stem Cells. STEM CELLS, Accepted Article (Accepted, unedited articles published online for future issues), DOI: 10.1002/stem.773.
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17. 间充质干细胞通过分化和血管形成加强伤口愈合
5 R5 h) _& l: z( L7 f+ |研究人员通过使用切割伤口夹板模型(excisional wound splinting model)进行研究表明在正常小鼠和糖尿病小鼠中将表达绿色荧光蛋白的同种异体骨髓来源的间充质干细胞注射在伤口周围和施加到窗口面床(wound bed)能够显著性地增加伤口愈合，而且研究数据还表明骨髓来源的间充质干细胞通过分化和释放促血管新生因子(proangiogenic factor)促进伤口愈合。
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Yaojiong Wu et al. Mesenchymal Stem Cells Enhance Wound Healing Through Differentiation and Angiogenesis. STEM CELLS, October 2007, Volume 25, Issue 10, pages 2648–2659, DOI: 10.1634/stemcells.2007-0226.: m9 U% u: _+ i% K. F% }8 ~  e
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18.植入前人胚胎和胚胎干细胞表达类似的发育阶段特异性的胚胎抗原* r) d7 {/ \' L$ ^& D  _$ x
人胚胎干细胞和胚胎癌性细胞(embryonic carcinoma cell)与小鼠胚胎干细胞和胚胎癌性细胞在一些标记物的表达谱上存在显著差别。研究人员如今表明人胚胎干细胞表达细胞表面抗原，SSEA3, SSEA4, TRA-1-60和TRA-1-81，但不能表达SSEA1，还表明人胚泡内细胞团表达类似的抗原谱，但是小鼠胚胎对应的细胞与此相反。: d; h: c) t3 K- a

6 `: t2 i( i& eJ. K. Henderson et al. Preimplantation Human Embryos and Embryonic Stem Cells Show Comparable Expression of Stage-Specific Embryonic Antigens. STEM CELLS, July 2002, Volume 20, Issue 4, pages 329–337, DOI: 10.1634/stemcells.20-4-329.
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19.通过mRNA靶向敲除抑制基因表达
1 H% q0 r% U, j 至少有三种不同的方法可用来进行基因打靶：A)通过同源重组实行基因敲除；B)利用合成的寡核苷酸杂交DNA或RNA；C)使用聚酰胺和其他自然的DNA结合分子lexitropsin。尽管mRNA靶向在理论上完美无缺，但是在活细胞中实行这些策略---包括mRNA位点选择，药物给予和细胞内反义试剂定位---时，很多额外的因素需要考虑。细胞和分子生物学不断发生的变化再结合基因组学和信息学的发展使得无毒性的癌症特异性治疗更有活力。
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' C9 @/ }2 ~* R: N7 O# H' XKuang-Yu Jen et al. Suppression of Gene Expression by Targeted Disruption of Messenger RNA: Available Options and Current Strategies. STEM CELLS, September 2000, Volume 18, Issue 5, pages 307–319, DOI: 10.1634/stemcells.18-5-307.  9 h2 k3 g1 F4 j6 @' Z' k4 q9 J3 b
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20.脂肪组织来源的基质细胞：用于细胞治疗的基础知识和临床影响4 |1 k# q$ z4 b. C; Z3 L
与骨髓来源的间充质干细胞相比，脂肪组织来源的基质细胞(adipose tissue-derived stromal cell, ADSC)有同样的潜能分化为中胚层起源的细胞和组织，如脂肪细胞、软骨、骨和骨骼肌。不过，人们可以轻松地和重复地获取皮下脂肪组织而且分离程序简单是它的明显优势。鉴于ADSC比较稀有，这篇综述描述了ADSC的制备和分离程序，总结了ADSC的分子特征，描述了ADSC的分化能力，讨论了ADSC用于细胞治疗和组织工程方面的机制和未来用途。(生物谷：towersimper编译)
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# i2 \3 }9 N6 Q0 B4 n0 K' b: CAndreas Schäffler et al. Concise Review: Adipose Tissue-Derived Stromal Cells - Basic and Clinical Implications for Novel Cell-Based Therapies. STEM CELLS, April 2007, Volume 25, Issue 4, pages 818–827, DOI: 10.1634/stemcells.2006-0589.
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! k$ ?' J( S& Z  F来源：生物谷

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