CELL头条：转分化指南（ZT）

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       来自哈佛大学，霍德华休斯HHMI研究院的Kevin Eggan教授师承Rudolf Jaenisch，是干细胞研究领域近年来迅速崛起的科学家之一，其研究组获得多项重要的研究成果，比如转分化，比如人体细胞克隆，比如核移植技术改进等等。7 w$ Q! B: y- z4 g: {, j
       近期他与另外两位科学家发表了题为“Directed Differentiation of Pluripotent Stem Cells”的快照文章，概况了将多能干细胞转分化为50种细胞类型的方法，其中包括每个胚层的培养条件和需要的关键生长因子，这份指南性文章将能帮助干细胞研究领域的研究人缩短摸索条件的时间，无疑颇具收藏性。
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2 f# l/ n2 X0 H: WiPS细胞的出现
4 ?0 n& n* f( c8 O     在很长的一段时间，科学家们都认为一旦细胞发生分化，它就永远无法恢复其全能性。他们猜想必定是由于大量基因以细胞类型特异性的方式开启和关闭，由此决定了干细胞的特性。直至2006年，来自日本京都大学的高桥和敏(Kazutoshi Takahashi)和山中伸弥（Shinya Yamanaka）证明情况并非如此。他们将小鼠皮肤细胞——具体地说，是成纤维细胞——转变为了干细胞。这就是第一批的诱导多能干细胞(iPS)。% ]: X! a: ~$ j0 u( B6 W
      经过这些年的发展，研究证明采用不同的技术，可以将体细胞诱导成iPS细胞，不过这些方法都存在一些问题，两个主要关注的问题就是基因的致癌性，以及介导这些基因的病毒载体的应用。8 w' y% Z' v6 l( S3 s* e$ T
       山中伸弥和其他研究小组利用生成iPS细胞的一个基因c-Myc就是一种致癌基因。iPS细胞生成的，体内具有高水平c-Myc蛋白的小鼠频繁地形成了肿瘤，部分原因可能就是c-Myc不仅能促使生成干细胞，也能促成癌性生长。因为干细胞和癌细胞具有相似性，干细胞癌变的可能性成为了科学家们关注的焦点。
! Y6 \9 ?8 [0 D' V6 R* R& O% X     之后一些团队通过开发非病毒技术来绕开这一问题，但是与病毒相似，质粒也可能插入到基因组的错误位置，意外激活癌细胞。因此又有研究人员采用非整合载体或质粒将干细胞基因导入到细胞，一旦细胞转变为多能性细胞就将这些载体或质粒清除。这一改变减少了插入核酸或质粒造成的风险。) C$ ~2 R/ X" X, G7 `3 R

* Q/ I* G8 W! {$ O3 Z" \& D) S绕过iPS细胞 直接分化* V$ S# J& h( {* {. B6 X  T
     直接转分化是近年来发展出的新技术，这种技术能绕过干细胞中间阶段，直接将某一种成体终末分化细胞特定转化为其他种类的终末分化细胞，在这个过程中细胞的状态和功能也随之发生改变。目前科学家们已利用转分化技术已成功地诱导成体细胞重编程生成了血细胞、心肌细胞和神经细胞等。
3 i1 Y4 d2 ?8 k( v$ E4 y2 N& M  s2 I      最早就是Eggan教授将一个患有肌萎缩性侧索硬化（ALS）的82岁老妇的皮肤细胞重新编程，得到了神经元。这项研究引发了不少争议，因为研究人员不知道这样得到的细胞与真正神经细胞是否存在区别，不过这样做的好吃也很明显——通常从一个病人身上只能制造出三株以下的iPSC细胞，如果某一株编程不成功，就会前功尽弃。但使用直接转分化技术，可以同时将许多皮肤细胞转化成神经元。
7 l& _  I  _; \0 v      之后Eggan教授又将小鼠和人类的成纤维细胞诱变成诱导型运动神经元(induced motor neurons，iMNs)，这种细胞具有形态学，基因表达特征，而且具有电生理，突触功能，能与胚胎来源的运动神经元一样的对刺激产生反应。
& C; Z, [) j( v9 B) V       自此转分化研究就热火朝天的开展了起来，2010年科学家们实现了将人类胚胎及新生儿的皮肤纤维细胞成功地诱导为功能性神经细胞；来自于意大利米兰圣拉斐尔科研所的研究人员对老鼠皮肤细胞和人类皮肤细胞进行基因重组，将其变成了能制造多巴胺的特定神经元；还有研究人员通过人成纤维细胞中miR-9/9* 和miR-124的表达诱导其转变成了神经元。
+ k" F8 t& u: c& m2 H       2011年国内的科学家利用直接转分化的方法将从小鼠尾部获取的成纤维细胞重编程生成了成熟的肝细胞样细胞（hepatocyte-like cells，iHep）。这一研究首次证明了肝脏以外的体细胞可以被诱导直接转化为肝脏细胞，为将来从病人自身体细胞诱导获得肝脏细胞进行移植的应用奠定了基础。之后还有科学家完成将终末分化肝细胞转分化成功能性神经元的转分化。
% s! C2 R! Q6 b1 v/ U这些成果好似变魔术一样，十分有趣，而且相信这些转分化研究的最新进展都有助于未来干细胞的进一步深入分析，以及相关临床医学的应用。
$ I7 ?' H& x$ x8 t% a7 O5 |（生物通：张迪）

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